[發明專利]乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的制備方法

有效

• 申請號: 201110455946.3
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102516078A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 李鳳軍;鄒剛;高飛飛;吳世剛;劉文高;王榮華
• 申請（專利權）人: 浙江先鋒科技有限公司;華東理工大學
• 主分類號: C07C69/67
• 分類號: C07C69/67;C07C69/675;C07C67/14
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所 33213
• 代理人: 吳秉中;余培養

技術領域

本發明屬于屬于精細化工技術領域，具體涉及一種適合工業生產的乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的制備方法。

背景技術

乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物（結構式IV）是一種重要的手性化合物，是工業生產手性藥物拉米夫定（結構式V）及恩曲他濱（結構式VI）的重要中間體，也是手性合成中的一個重要的手性源化合物。

文獻報道的乙醛酸L-薄荷醇酯及其一水合物的合成技術方法主要包括：

（1）將L-薄荷醇與溴乙酰溴酯化后得到溴乙酰L-薄荷醇酯，再與AgNO₃反應生成硝酸酯，最后與乙酸鈉反應得到產物乙醛酸L-薄荷醇酯（J.?Org.?Chem.,?1986,51,4479;?Tetrohedron,?1986,?42,?2993.），但該技術路線試劑昂貴，產品收率低，不適合工業生產。

（2）將富馬酸與二氯亞砜反應轉化為酰氯，再與L-薄荷醇在堿的作用下合成富馬酸二薄荷醇酯，然后經過高錳酸鉀氧化得到酒石酸二薄荷醇酯，再用高碘酸氧化生成乙醛酸L-薄荷醇酯；或直接由酒石酸與L-薄荷醇進行成酯反應，合成酒石酸二薄荷醇酯，再通過高碘酸氧化生成乙醛酸L-薄荷醇酯（Synthetic?Commun.,?1990,?20,?2837），但該技術路線所用試劑同樣昂貴，產品收率低。

（3）將L-薄荷醇與馬來酸或富馬酸成酯，然后將得到的馬來酸二薄荷醇酯或富馬酸二薄荷醇酯進行臭氧化處理，得到乙醛酸L-薄荷醇酯（WO9622960）；EP0884232A1還公開一種通過將馬來酸單薄荷醇酯鈉鹽作為起始原料進行臭氧分解的方法來制備產物乙醛酸L-薄荷醇酯。此方法的缺點是馬來酸單薄荷醇酯鈉鹽制備困難而且臭氧分解操作復雜，臭氧和含過氧化物的臭氧分解產物都存在爆炸的安全隱患。

（4）將L-薄荷醇與草酰氯反應形成草酰氯單薄荷醇酯，再用三丁基錫氫將酰氯還原成醛得到乙醛酸L-薄荷醇酯（J.?Org.?Chem.?1970,?35,?3691；?Synthesis,?1998,?11:1590-1592）；此方法的缺點是還原劑三丁基錫氫為劇毒品，而且價格貴。

（5）將羥基乙酸與過量的L-薄荷醇在對甲基苯磺酸的催化作用下進行酯化反應，再將反應液在減壓加熱條件下除去未反應完的薄荷醇，然后將得到的羥基乙酸L-薄荷醇酯在P₂O₅和DMSO氧化得到產物乙醛酸L-薄荷醇酯（J.?Prakt.?Chem.?1994，336，271）。此方法的缺點在于第一步反應羥基乙酸之間會發生酯化反應，因而反應選擇性不好，所以兩步反應的總收率很低。

（6）使用濃硫酸為催化劑，將過量的L-薄荷醇與50%濃度的乙醛酸水溶液共沸分水酯化，得到的乙醛酸L-薄荷醇酯經加入亞硫酸氫鈉水溶液形成其加合物羥基磺酸鹽，分離后再加入甲醛水溶液水解而得乙醛酸L-薄荷醇酯水合物（DE4435647A1,?1995）。此方法的缺點是濃硫酸催化劑使原料在脫水反應過程中易被氧化，副產物多，后續處理繁雜。排放的廢酸會造成環境污染等問題。而專利CN101274892A將催化劑改為固體酸，其它條件一致，減少了副產物的形成和廢酸的排放，但是還存在產物收率不高的問題，?而且反應中L-薄荷醇原料大為過量，而回收原料套用則因為副產物累積，產品收率會隨著套用次數增多而降低，產品品質也較差。

???上述方法（1）、（2）、（3）所用試劑昂貴，收率較低；方法（4）所用還原劑及催化劑不易得到，不適合工業化生產；而方法（5）、（6）原料易得，步驟較短，可以實現工業化生產，但其中方法（5）收率低，方法（6）目前為工業生產乙醛酸L-薄荷醇酯及其水合物的主要方法，但是反應副產物多，后續處理繁雜，工藝復雜，生產成本高。

文獻報道通過用DMSO將相應的一鹵或二鹵芐基化合物氧化或水解成相應的芳香醛的技術有：（1）DMSO在高溫條件下將一鹵素芐基化合物轉化成相應芳醛（Tetrahedron?Lett.?1965,?24,2101;?Tetrahedron?Lett.,?1974,?11，917），此方法對非芐基脂肪類的鹵代物基本無效。（2）DMSO在高溫條件下將偕二鹵代芐基化合物轉化成相應芳醛（Tetrahedron?Lett.,?2004,45,1071;?Russ.?J.?Org.?Chem.?2010,46,?706），同樣此方法對非芐基脂肪類的鹵代物基本無效。

發明內容