[發(fā)明專利]1-芥子酰基-4-(3’-Cl-)芐基哌嗪在制藥中的應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110455890.1
• 申請(qǐng)日: 2011-12-31
• 公開（公告）號(hào): CN102416016A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱毅;曾小耘
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/495
• 分類號(hào): A61K31/495;A61P9/14;A61P39/06;A61P29/00
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司 44202
• 代理人: 溫旭

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種化合物1-芥子酰基-4-(3’-Cl-)芐基哌嗪在制藥中應(yīng)用。

背景技術(shù)

血管內(nèi)皮不僅是血管的屏障，而且是重要的內(nèi)分泌器官。通過產(chǎn)生和釋放各種活性物質(zhì)，維持正常血管功能和血液流動(dòng)狀態(tài)。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等因素可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而發(fā)生單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而引起多種血管性疾病。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是多種血管性疾病的主要環(huán)節(jié)，防治血管性疾病的關(guān)鍵是保護(hù)血管內(nèi)皮功能，因此，研發(fā)保護(hù)血管內(nèi)皮功能的藥物成為治療血管性疾病的重要措施。目前臨床上保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的藥物有以下幾類：（一）維生素類，維生素C和E葉酸；（二）ACE抑制劑，沙坦類藥物；（三）其他，胰島素增敏劑以及雌激素等。研究保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的藥物與內(nèi)皮的損傷機(jī)制密切相關(guān)，針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的不同環(huán)節(jié)進(jìn)行的藥物研究也在進(jìn)行中，包括抑制黏附分子生成和釋放、拮抗黏附分子作用的藥物等等，都受到了研究人員的重視。但是目前還沒有直接保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的藥物，本發(fā)明中的1-芥子酰基-4-(3’-Cl-)芐基哌嗪同時(shí)具有顯著的抗氧化抗炎和拮抗黏附分子等作用，可能成為有效保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的新型藥物，用于治療血管性疾病。

中國(guó)專利201010112900.7已經(jīng)公開1-芥子酰基-4-(3’-Cl-)芐基哌嗪的制備，但尚未對(duì)其在制藥方面的應(yīng)用作介紹，其它文獻(xiàn)也未見報(bào)道。

芥子酰基-4-(3’-Cl-)芐基哌嗪結(jié)構(gòu)式為：

分子式為C₂₂H₂₅ClN₂O₄，熔點(diǎn)為184-186，分子量為416.90，為白色鱗片狀晶體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供1-芥子酰基-4-(3’-Cl-)芐基哌嗪在制藥中的應(yīng)用，特別是在制備治療血管性疾病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明采用多種經(jīng)典的細(xì)胞和動(dòng)物模型，觀察該化合物具有抑制TNF-α作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的超氧陰離子和總活性氧，抑制TNF-α誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的NF-κB核轉(zhuǎn)位，抑制TNF-α上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1?和?VCAM-1的表達(dá)（RNA水平和蛋白水平），抑制TNF-α誘導(dǎo)的單核細(xì)胞的粘附，抑制C57小鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜ICAM-1的表達(dá)。證明該化合物具有抗氧化抗炎和抗黏附等作用。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下顯著效果：1-芥子酰基-4-(3’-Cl-)芐基哌嗪具有多層次多靶點(diǎn)直接保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，治療血管性疾病的作用。

附圖說明

圖1表示SA9抑制TNF-α作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的超氧陰離子。圖中x軸表示血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過不同處理的四個(gè)組，沒有經(jīng)過任何處理的血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)照組（Ctrl），只加SA9的血管內(nèi)皮細(xì)胞組（SA9）,加入刺激因子TNF-α的血管內(nèi)皮細(xì)胞組(TNF-α)，加入SA9和刺激因子TNF-α的血管內(nèi)皮細(xì)胞組(SA9+TNF-α)，y軸表示四組細(xì)胞經(jīng)過熒光探針二氫乙啶（Dihydroethidium，DHE）標(biāo)記后在485/620波長(zhǎng)熒光酶標(biāo)儀測(cè)定的熒光強(qiáng)度。結(jié)果顯示，TNF-α使血管內(nèi)皮細(xì)胞超氧陰離子產(chǎn)生增加，SA9抑制TNF-α作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的超氧陰離子增加的作用。*說明TNF-α組與Ctrl組比較，p<?0.05,差異顯著，#說明SA9+TNF-α組與TNF-α組比較，p<?0.05,差異顯著。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次以上。

圖2表示SA9抑制TNF-α作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的總活性氧。圖中x軸表示血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過不同處理的四個(gè)組，沒有經(jīng)過任何處理的血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)照組（Ctrl），只加SA9的血管內(nèi)皮細(xì)胞組（SA9）,加入刺激因子TNF-α的血管內(nèi)皮細(xì)胞組(TNF-α)，加入SA9和刺激因子TNF-α的血管內(nèi)皮細(xì)胞組(SA9+TNF-α)，y軸表示四組細(xì)胞經(jīng)過熒光探針二氯二氫熒光黃雙乙酸鈉（2',7'-dichlorofluorescein?diacetate，DCFH-DA）標(biāo)記后在485/528波長(zhǎng)熒光酶標(biāo)儀測(cè)定的熒光強(qiáng)度。結(jié)果顯示，TNF-α使血管內(nèi)皮細(xì)胞總活性氧產(chǎn)生增加，SA9抑制TNF-α作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的總活性氧增加的作用。**說明TNF-α組與Ctrl組比較，p<?0.01,差異極顯著，#說明SA9+TNF-α組與TNF-α組比較，p<?0.05,差異顯著。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次以上。