[發明專利]包含左卡尼汀和羥苯磺酸鹽的藥物制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201110455268.0
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN102512409A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 王勇;王淑君;陳斌;關玉晶;劉瑩;王惠姝;田寧
• 申請（專利權）人: 遼寧思百得醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/205
• 分類號: A61K31/205;A61K31/185;A61P13/12;A61P13/00;A61P3/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京永新同創知識產權代理有限公司 11376
• 代理人: 程大軍

技術領域

本發明涉及包含左卡尼汀和羥苯磺酸鹽的藥物制劑及其制備方法。具體而言，本發明涉及包含左卡尼汀和羥苯磺酸鹽的口服固體藥物制劑。

背景技術

慢性腎衰竭(CRF)是臨床上常見的多種腎臟疾病的晚期表現，終末期腎衰竭及其一系列并發癥嚴重地威脅著人們的生命健康。終末期腎衰竭時的透析治療常給患者帶來沉重的經濟負擔。如何能夠減少其多系統并發癥，更好地挽救患者殘余腎功能，減少透析次數，延長透析間期，并維持患者良好的生活質量，是腎科醫師一直在探討的問題。

羥苯磺酸鹽是2，5-二羥基苯磺酸鹽，分子式為(C₆H₅O₅S)_xM，結構式如下：

其中M^x+為金屬離子，x＝1、2或3。羥苯磺酸鹽為白色或類白色粉末，無臭，味苦，遇光易變質，有吸濕性，極易溶于水，易溶于乙醇或丙酮，并且極微溶于氯仿或乙醚。

已知羥苯磺酸鹽是微血管保護劑，具有降低血小板粘附和血粘度，改善微循環障礙的作用。該藥物自70年代以來一直用于糖尿病微血管病變(尤其是糖尿病視網膜病變)的治療，具有良好療效。近年來研究發現，該藥物可以明顯改善慢性腎衰竭患者的腎功能、延緩病情進展、具有降低血肌酐、尿素氮和尿酸的作用。目前，該藥物在臨床上使用的劑型包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、分散片等。

左卡尼汀的分子式為C₇H₁₅NO₃，化學名為(R)-3-羧基-2-羥基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氫氧化物。內鹽形式的左卡尼汀分子結構式如下：

其為白色結晶或結晶性粉末，有輕微特殊氣味，吸濕性極強，暴露在空氣中會潮解甚至可能液化，易溶于水、乙醇、生物堿溶液及稀釋礦酸中，而在丙酮或乙酸乙酯中幾乎不溶。

左卡尼汀是一種氨基酸類藥物，廣泛用于長期的血液透析、肌營養不良、心肌病、急性和慢性心肌梗塞、心絞痛、三環類抗抑郁藥引起的心律失常、老年性癡呆、早老性癡呆等疾病。目前，該藥物在臨床上使用的劑型包括注射液、凍干粉針、口服溶液和片劑等。

中國專利申請201010215998.9公開了包含左卡尼汀和羥苯磺酸鹽的藥物組合物，表明左卡尼汀與羥苯磺酸鹽聯合應用具有協同效應，能夠有效地調節血肌酐和/或尿素氮水平，可用于治療和/或預防影響腎功能的疾病和/或病癥。

然而，中國專利申請201010215998.9采用常規技術制備藥物組合物，存在一些問題，例如：采用直接混合藥物粉末后制粒，顆粒流動性差而導致片差大，并且容易造成壓片機粘沖而影響生產的正常進行；藥物粉末混合過程中吸濕，導致制成的顆粒在壓片時產生花斑；緩釋及控釋片劑(特別是緩釋及控釋包衣片劑)的溶出度不理想。這些問題導致在進行規模性生產時的困難，因而限制了其應用。

本發明的發明人意外地發現，在包含左卡尼汀和羥苯磺酸鹽的口服固體藥物制劑的制備過程中，采用將兩種活性成分分開制粒的工藝，所得制劑的外觀性狀和溶出度得到了顯著改善和提高。

發明內容

因此，在第一方面，本發明涉及口服固體藥物制劑，所述制劑包含左卡尼汀、羥苯磺酸鹽和藥物學可接受的賦形劑，其中所述左卡尼汀和所述羥苯磺酸鹽在所述制劑的制備過程中分開制粒。

在第二方面，本發明涉及本發明第一方面的口服固體藥物制劑的制備方法，所述方法包括將所述左卡尼汀和所述羥苯磺酸鹽分開制粒。

在第三方面，本發明涉及左卡尼汀和羥苯磺酸鹽在制備用于治療和/或預防影響腎功能的疾病如原發性腎炎、繼發性腎炎、腎缺血/再灌注損傷、腎功能不全(如慢性腎功能不全)、腎病綜合征、腎功能衰竭(如慢性腎功能衰竭)、尿毒癥和糖尿病腎病，以及由影響腎功能的疾病引起的并發癥如心血管疾病(例如心肌缺血/再灌注和慢性心功能不全)和糖尿病的口服固體藥物制劑中的應用，其中在所述制劑的制備中，將所述左卡尼汀和所述羥苯磺酸鹽分開制粒。

附圖說明

圖1顯示比較例1與實施例1的片劑的溶出曲線，其中圖1(a)顯示羥苯磺酸鈣的溶出，而圖1(b)顯示左卡尼汀的溶出。

圖2顯示比較例2與實施例2的緩釋片劑的溶出曲線，其中圖2(a)顯示羥苯磺酸鈣的溶出，而圖2(b)顯示左卡尼汀的溶出。

圖3顯示比較例3與實施例3的緩釋包衣片劑的溶出曲線，其中圖3(a)顯示羥苯磺酸鈣的溶出，而圖3(b)顯示左卡尼汀的溶出。