[發明專利]一種全反式維A酸類藥物的合成方法

有效

• 申請號: 201110455178.1
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102558007A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 徐廣宇;沈棟國;劉彩
• 申請（專利權）人: 湖南師范大學
• 主分類號: C07C403/20
• 分類號: C07C403/20
• 代理公司: 長沙星耀專利事務所 43205
• 代理人: 趙靜華

1.?一種全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）中間體的制備：用?5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮，加入溶劑和2～5當量的堿，在35～40^?oC，反應1～3h進行開環反應；冷至-5～0^?oC；慢慢滴加0.75～1.0當量的C15-三苯基季膦鹽溶液，在-5～0^?oC反應3～4h，再升溫到室溫反應6～10h；加入40L冰水，用乙酸乙酯/石油醚=1:4的混合溶劑萃取兩次，分離后的水層用濃鹽酸調節pH=3～4，攪拌30min，再用乙酸乙酯/石油醚=1:3的混合溶劑提取2～3次，合并有機相，用水洗滌2～3次，用無水硫酸鈉干燥，得11順,13反和11反,13反-維A酸類混合物；

（2）異構化：將（1）步所得到的11順,13反和11反,13反-維A酸類混合物固體，用溶劑溶解，再加入0.1%mol～20%mol?的碘，在25～35^?oC攪拌反應25～48h，在冰箱中冷藏，過濾，用少量溶劑洗滌固體，真空干燥得全反式維A酸。

2.根據權利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述（1）步中的溶劑為甲醇、DMF或乙醇。

3.根據權利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述（1）步中的堿是甲醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、乙醇鈉、?叔丁醇鉀或叔丁醇鋰。

4.根據權利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述（1）步中的C₁₅-三苯基季膦鹽為[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-環己烯-1-基)-2,4-戊二烯]-三苯基膦氯鹽或[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-環己烯-1-基)-2,4-戊二烯]-三苯基膦溴鹽或[5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯]-三苯基膦氯鹽或[5-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3-甲基-2,4-戊二烯]-三苯基膦溴鹽。

5.根據權利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述（1）步中的C₁₅-三苯基季膦鹽：5-羥基-4-甲基-2-呋喃酮：堿的摩爾比為1:1.2:2～5。

6.根據權利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述（2）步中的溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、THF或甲苯。

7.根據權利要求1所述的全反式維A酸類藥物的合成方法，其特征在于，所述（2）步中的催化劑為分子碘，最佳用量為2%mol。