[發明專利]復方抗結核包芯片及制備方法

有效

• 申請號: 201110454196.8
• 申請日: 2011-12-30
• 公開（公告）號: CN102552204A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 孫進;張天虹;李冰;任珊;張美玉;王珊珊;何仲貴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/30
• 分類號: A61K9/30;A61K31/4965;A61K31/496;A61K47/38;A61K47/40;A61P31/06;A61K31/133
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及復方抗結核包芯片及制備方法，特別是涉及以抗結核一線藥物利福平、異煙肼為復方的一種新型制劑，或以利福平、異煙肼為基礎，進一步包括鹽酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺的復方包芯片及其制備方法。

背景技術

結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染病，關于結核病的記載可以追述到數百年前，如今仍嚴重影響全球人類健康，結核病高發原因絕大部分是由于結核病患者未及時、準確診斷和徹底治療，故容易產生耐藥性，為結核病的治愈帶來了嚴峻的挑戰。因此，繼續開發和研究抗結核藥成為當務之急。

利福平(Rifampicin，RIF)、異煙肼(Isoniazid，INH)、鹽酸乙胺丁醇（Ethambutol?Hydrochloride）和吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）等是目前最有效的一線抗結核藥。

利福平作為一線抗結核藥，較早應用于各階段肺結核的治療過程，對初治和復治病例均具有良好效果。RIF為廣譜抗生素，其抗菌作用原理為RIF與敏感菌的RNA多聚酶β亞單位牢固結合，抑制細菌RNA的合成起始階段，阻斷mRNA合成。RIF口服后2～4小時血藥濃度達峰值。RIF在大部分組織和體液中分布良好，蛋白結合率為80％～91％。藥物在肝中經肝藥酶代謝，主要代謝物仍具有抗菌活性。體內藥物多自膽汁排泄，約18%～30%由尿排泄，60%～65%經糞便排泄。單獨使用易出現耐藥性。Wehrli等研究表明產生的耐藥株RNA多聚酶發生改變使得RIF不能與其相結合，導致耐藥性的產生。

異煙肼是最安全而有效的抗結核藥，適用于全身各部位各種類型的結核病，對滲出性病灶療效最佳。INH是合成抗結核藥，對結核桿菌有較高的選擇性，易滲入吞噬細胞，能殺滅細胞內的結核桿菌性。INH口服吸收快而完全，1～2小時血藥濃度達峰值。并分布于全身組織和體液中，蛋白結合率僅0~10%。INH代謝主要在肝臟中乙酰化而成無活性代謝產物。代謝物和少量原型藥最終經腎排泄。結核桿菌對INH也很容易產生耐藥性。有文獻報道INH耐藥性的產生是由于KatG基因突變而導致的。

鹽酸乙胺丁醇作為一線抗結核藥，適用于各型肺結核及肺外結核。本品與其他抗結核藥間無交叉耐藥性。但當未同時使用其他有效藥物時，結核桿菌對本品可緩慢產生耐藥性，故應與其他抗結核藥合用，以增強療效并延緩細菌耐藥性的產生。本品和異煙肼等聯合應用治療各種類型的結核病獲得顯著的成功，安全有效，不良反應發生率低，目前已取代對氨基水楊酸鈉作為一線藥應用于臨床。常與異煙肼及利福平合用作為肺結核初治的常規用藥。在結核病的間歇療法與短程療法中乙胺丁醇的應用已日益受到重視。

吡嗪酰胺作為一線抗結核藥，主要用于對異煙肼、鏈霉素、對氨基水楊酸鈉耐藥或不能耐受其它抗結核藥的復治病例。目前在短程化療的三聯或四聯強化期給藥方案中，吡嗪酰胺已成為基本藥物之一。

為了避免上述四種藥物單獨使用常出現的耐藥性問題，世界衛生組織(WHO)和世界抗結核病和肺病聯合會(IUATLD)推薦采用固定劑量復方制劑(Fixed?dose?combination?formulations，FDCs)代替單一給藥作為治療結核病的基本方法。但臨床應用常出現由于FDCs中的RIF生物利用度降低而導致結核病治療失敗的現象。主要原因是INH顯著加速了RIF在胃酸條件下的降解，從而嚴重影響了RIF的生物利用度。因此，本發明設計和研制了復方抗結核藥雙釋制劑，RIF在胃部及十二指腸處吸收最好，但是由于在胃部酸性條件下其溶解度高，作為BCS第Ⅱ類藥物，能夠解決溶解度這一限速步驟，吸收就相對較好，所以將RIF作為外層，使其在胃中溶解并吸收。而INH在胃部以離子狀態存在，因此膜透過率低，導致吸收很少，而主要在小腸吸收，因此將INH制成腸溶制劑，既能保證吸收，又可以避免其與RIF在胃內的相遇，從而降低RIF的降解速度。

發明內容

本發明的目的在于提供一種復方抗結核包芯片的處方組成及制備方法，綜合考慮了藥物的最佳吸收部位，并且避免了利福平和異煙肼在胃內相互作用而影響吸收。可以有效提高藥物生物利用度，克服耐藥性，方便患者服用。本發明中所使用的輔料均通過篩選后做出的選擇。

本發明是通過如下技術方案實現的：