[發明專利]一種制備高純度磷酸肌酸鈉的新方法

有效

• 申請號: 201110453070.9
• 申請日: 2011-12-29
• 公開（公告）號: CN102558227A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 霍延豪;張和平;劉遺松;阮宇峰;梁待亮;黃文軍;周海香;黃凌;沈惠賓
• 申請（專利權）人: 中山百靈生物技術有限公司
• 主分類號: C07F9/22
• 分類號: C07F9/22
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域：

本發明涉及一種制備高純度磷酸肌酸鈉的新方法。

背景技術：

磷酸肌酸是存在于肌肉或其他可興奮性組織中的一種高能磷酸化合物，是一種心肌保護劑。

目前，磷酸肌酸的生產方法包括酶促合成法、生物提取法和化學合成法。

酶促合成法條件雖溫和但難卻以控制，且游離的酶蛋白也增加了純化的難度。

生物提取法主要從動物肌肉組織提取磷酸肌酸，但動物體內含量低，且提取成本高。

化學合成法是目前生產磷酸肌酸鈉的一個主要途徑。

《哈爾濱理工大學學報》2004年第9卷第四期中曾有文章提出由一種水肌酸在低溫堿液中滴加三氯氧磷反應生成磷酸肌酸。該方法收率低，且用具劇毒性的鋇鹽進行純化，增加了注射用磷酸肌酸鈉的用藥風險。

另外還有一種方法是制備脂溶性的雙芐基取代的磷酸肌酐中間體，在有機溶劑中純化除鹽，然后氫化脫去芐基，在氫氧化鈉水溶液中加熱水解開環后得到磷酸肌酸鈉。該方法在有機溶劑中雖然除去了無機雜質，簡化了純化步驟，但須氫化脫芐基，具有一定的危險性。

US3632603和CN101033237A公開了另一條獲得磷酸肌酸鈉的路線：該路線以肌酐為起始原料，三氯氧磷做溶劑，生成肌酐磷酰氯；在氫氧化鈉水溶液中水解開環，純化結晶得到磷酸肌酸鈉產品；CN101033237A制得磷酸肌酸鈉粗品，再加入陰離子交換樹脂除去陰離子雜質，過濾，濾液再用陽離子交換樹脂調pH?8-9，再過濾，加入甲醇和乙醇結晶的產品。該路線三氯氧磷可回收套用，收率高，但樹脂的再生需用大量的酸堿，并且較耗時，增加工作強度。

發明內容

為了改善目前高純度磷酸肌酸鈉各種生產工藝中所存在的步驟繁雜、生產周期長、生產成本高等缺陷，本發明公開了一種制備高純度磷酸肌酸鈉的新方法。該方法在按US3632603的方法制得肌酐磷酰氯之后，采用羧酸鹽與肌酐磷酰氯在有機溶劑中生成脂溶性的肌酐磷酸羧酸混酐，除去無機雜質，能最大限度地降低最終產品無機鹽的含量，從而得到高純度的磷酸肌酸鈉。

為達到上述目的，本發明所采取的技術方案如下：

一種制備高純度磷酸肌酸鈉的新方法，其制備步驟包括：

(1)肌酐磷酰氯與羧酸鹽在有機溶劑中生成肌酐磷酸羧酸混酐；

(2)肌酐磷酸羧酸混酐與氫氧化鈉水溶液反應，結晶得肌酐磷酸鈉；

(3)肌酐磷酸鈉在氫氧化鈉水溶液中水解開環，有機羧酸中和，結晶得磷酸肌酸鈉；

所述步驟(1)中，羧酸鹽為飽和或不飽和的一元羧酸鈉鹽或鉀鹽，優選為異辛酸鈉，肌酐磷酰氯與羧酸鹽的摩爾比為1∶2-4；

所述步驟(1)中，有機溶劑為無水的二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈或它們的混合物；

所述步驟(1)中，反應溫度為-20-30℃；

所述步驟(2)中，氫氧化鈉的濃度為5-50％，肌酐磷酸羧酸混酐與氫氧化鈉摩爾比為1∶4-6；

所述步驟(3)中，氫氧化鈉的濃度為5-50％，肌酐磷酸鈉與氫氧化鈉摩爾比為1∶1-3；

所述步驟(3)中，有機羧酸為C_1-6的一元或多元羧酸，優選為乙酸。

本發明的有益效果是：

1、制得的磷酸肌酸鈉純度高，收率高：HPLC純度達99.8％，含量達99.5％，按肌酐算摩爾收率可達43.7％；

2、純化步驟簡單，使用異辛酸鈉在有機溶劑中與肌酐磷酰氯反應，過濾即可除去氯化鈉，不需要離子交換樹脂，耗時短，縮短了生產周期，從而降低生產成本。

3、提高了安全性：本方法不需要劇毒的氯化鋇進行純化，產品沒有重金屬殘留，保證了臨床用藥的安全性。

總之，本發明提供了一種更適于工業化的高純度磷酸肌酸鈉制備方法。

具體實施方式：

以下結合具體實施例對本發明進行進一步說明：

實施例1：

1、.肌酐磷酸羧酸混酐的制備：

在底燒瓶中加入無水乙酸乙酯100mL，加入肌酐磷酰氯10.0g(0.0435mol)，攪拌降溫至0℃，另一圓底燒瓶中將異辛酸鈉14.5g(0.0870mol)溶于無水乙酸乙酯100mL中，維持0-5℃滴入到預冷的肌酐磷酰氯中，加畢，攪拌1小時；過濾，無水乙酸乙酯20mL洗滌濾餅，合并濾液洗液，得肌酐磷酸羧酸混酐的乙酸乙酯溶液；

2、肌酐磷酸鈉的制備：