[發(fā)明專利]藏紅花酸有機胺鹽及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110451408.7
• 申請日: 2011-12-30
• 公開（公告）號: CN103183603A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊永安;朱海亮;季浩;王曉亮;湯劍鋒;張飛;鐘慧
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇天晟藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C57/13
• 分類號: C07C57/13;C07C51/41;C07C211/05;C07C211/06;C07C211/03;C07C211/27;C07C209/00;C07D265/28
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新型藏紅花酸有機胺鹽衍生物及其制備方法，該類化合物具有治療心腦血管疾病的作用，屬于生物醫(yī)藥范疇。

背景技術(shù)

隨著我國逐漸步入老齡化社會，心腦血管疾病對我國人民的影響也越來越大，尤其是腦血管疾病，包括急性腦出血、腦血栓以及顱腦外傷引起的腦水腫、顱內(nèi)壓升高、昏迷等，是死亡率極高的常見病，嚴重的威脅著患者的生命，如果得不到及時有效的治療，很容易引起死亡。

藏紅花(Crocus?sativus?L.)又稱番紅花、西紅花，是鳶尾科番紅花屬的多年生花卉，是一種名貴的稀有中藥材。藏紅花具有多方面的藥理活性。藏紅花中的主要成分有藏紅花酸、藏紅花素、藏紅花酸二甲酯、藏紅花苦素等，此外還含有桉腦、蒎烯、多種維生素。藏紅花酸作為藏紅花中的主要活性成分，主要存在于藏紅花的花蕊中，其含量只有1％左右。由于藏紅花的生長條件苛刻，產(chǎn)量極低，所以價格極其昂貴，因此從藏紅花中分離制備藏紅花酸成本太高。

梔子為茜草科植物梔子(Gardenia?jasminoides?Ellis)的干燥成熟果實，是臨床常用中藥，研究表明，在中藥梔子中，也含有一定量的藏紅花酸。雖然梔子中藏紅花酸的含量比藏紅花中要低，但我國梔子資源豐富，價格遠低于藏紅花，因而以中藥梔子為原藥材，通過一系列工藝，制備出藏紅花酸，具有很好的現(xiàn)實意義。本發(fā)明中所用的藏紅花酸就是以梔子為原藥材通過一系列分離純化方法制備得到的，其制備工藝我公司已經(jīng)申請名為《藏紅花酸二銨鹽》的發(fā)明專利。

通過分離純化后得到的高含量藏紅花酸水溶性極低，因此其藥理作用強度和范圍均受到限制，因此在此基礎(chǔ)上，對藏紅花酸進行結(jié)構(gòu)修飾，制備出溶解性好、生物利用度高、療效確切的藏紅花酸鹽，具有很好的現(xiàn)實意義。

本發(fā)明就是通過藥物化學技術(shù)，以藏紅花酸為原料，制備得到了一系列溶解性好、生物利用度高的藏紅花酸有機胺鹽。

在已經(jīng)公開的專利和文獻中，尚無關(guān)于藏紅花酸有機胺鹽及其制備方法的報道。

藏紅花酸具有不飽和共軛多烯酸結(jié)構(gòu)，為類胡蘿卜素類化合物?；瘜W名為：(2Z，4E，6Z，8E，10E，12E，14Z)-2，6，11，15-tetramethylhexadeca-2，4，6，8，10，12，14-heptaenedioic?acid。化學結(jié)構(gòu)如下：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是通過藥物化學技術(shù)，對藏紅花酸進行結(jié)構(gòu)改造，得到一系列藏紅花酸有機胺鹽衍生物，以提高其水溶性和療效為目的。

本發(fā)明提供的藏紅花酸有機胺鹽化合物具有下列通式(I)的結(jié)構(gòu)：

其中，B是含有氨基的有機堿，n＝1，2。B可以為二乙胺，三乙胺，N，N-二甲基乙二胺，正丙胺，異丙胺，環(huán)丙胺，3-甲胺基丙胺，二正丙胺，二異丙胺，1，3丙二胺，正丁胺，叔丁胺，二正丁胺，1，4-丁二胺，環(huán)己胺，乙醇胺，二乙醇胺，正丙醇胺，噻吩-2-甲胺，芐胺，N-胺乙基嗎啉，N-胺丙基嗎啉，六氫吡啶，2-甲基哌啶，4-羥基哌啶。

經(jīng)研究表明，式(I)化合物在水中的溶解度均大于10％，因此具有很好的水溶性。

該類藏紅花酸有機胺鹽是通過以下技術(shù)手段制備得到的。

(1)分別取藏紅花酸適量，在二甲基甲酰胺中攪拌使溶解，作為反應(yīng)液。

(2)在反應(yīng)液中加入有機胺適量，在一定溫度下攪拌反應(yīng)一段時間，停止反應(yīng)。

(3)繼續(xù)在攪拌狀態(tài)下緩慢加入乙酸乙酯和石油醚適量，靜置，結(jié)晶，過濾，得到藏紅花酸有機胺鹽粗品。

(4)取藏紅花酸有機胺鹽粗品，加入適量乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾、干燥，得到藏紅花酸有機胺鹽。

上述步驟(2)中，加入的有機胺的量與藏紅花酸的量摩爾比為1∶1～8∶1，優(yōu)選為2∶1；反應(yīng)溫度為20～80℃，優(yōu)選為40℃；反應(yīng)時間為1～8小時，優(yōu)選為5小時。

具體實施方式：

以下實施例中所用的藏紅花酸由江蘇天晟藥業(yè)有限公司研發(fā)中心提供，含量為98.4％。本實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

實施例1：藏紅花酸二乙胺鹽的制備