[發明專利]胰泌素類似物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110451011.8
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN103172726B
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 李湘
• 申請（專利權）人: 杭州淳泰科技有限公司
• 主分類號: C07K14/62
• 分類號: C07K14/62;G01N33/74;A61K38/28;A61P1/04
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技術領域

本發明涉及胰泌素類似物及其制備方法和治療用途。

背景技術

胰泌素(Secretin)是一種腸道激素，由小腸上端粘膜中形成，刺激胰腺分泌水及碳酸氫鹽。胰泌素是一種27個氨基酸鏈接的多肽。

人胰泌素是具有如下序列的多肽化合物：

H₂N-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Gly-Leu-Val-CONH₂

胰泌素能夠刺激，促進胰腺分泌弱堿性含酶的胰液，是常用的診斷胰腺功能的試劑，研究表明，胰泌素還具有治療消化道潰瘍的作用。US2004241154公開了胰泌素治療哮喘的用途。WO2004081195公開了胰泌素治療感染性疾病的用途。US2007154534公開了胰泌素治療精神系統疾病，如精神分裂的用途。

然而，胰泌素在體外表現出極不穩定性，大量研究顯示，胰泌素在體外，尤其是在水溶液中，會快速失活。即便是在低溫狀態，例如-20℃時，胰泌素也會逐漸降解，而喪失活性。

天然胰泌素在制劑制備過程中、貯存運輸中，都會因其不穩定性而導致生物活性的降低，不能滿足診斷治療中的安全有效性。而且，由于天然胰泌素的不穩定性，必然使運輸和貯存成本增加，間接導致了藥品成本的增加。

目前都是通過制劑方式改善天然胰泌素的穩定性問題，例如US3940480提供了一種含有丙氨酸的胰泌素的顆粒，提高胰泌素的穩定性。

因此，急需開發一種具有天然胰泌素活性，穩定性得以改善的多肽化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種胰泌素的類似物，其化學結構式如下：

其中每個R₁、R₂獨立的選自H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基；R₁、R₂優選烷基，更優選C₁-C₄的烷基，最優選甲基；

R₃選自烷基、烯基、炔基、[R₁’-K-R₁’]_n；

所述的R₁’選自烷基、炔基(烯基)或炔基；

所述的K是O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR₂’、

所述的R₂’是H或烷基；

n是2-7的整數。

R₃優選烯基。

本發明胰泌素的類似物優選具有下列結構的化合物：

其中每個R₁、R₂獨立的選自H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基；優選烷基，更優選C₁-C₄的烷基，最優選甲基；

n選自2-7的整數，優選n是3。

本發明胰泌素類似物更優選具有下列結構的化合物：

本發明的胰泌素類似物具有天然的多肽二級結構，α螺旋程度增加，使其更接近于胰泌素的四級結構特點，降低了胰泌素的降解。與天然胰泌素序列相比，本發明的多肽化合物的化學穩定性得以提高。而且本發明的多肽化合物保留了天然胰泌素的藥理活性。

本發明胰泌素類似物尤其優選以具有光學活性的(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸(即圖1中的S₅)取代序列中的天然氨基酸，所述的取代基通過化學催化的方式彼此環合后獲得的多肽化合物。

所述的取代基以Fmoc進行保護，參與多肽的合成，所述的Fmoc-(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸具有如下結構：

本發明的另一方面提供了制備上述胰泌素類似物的方法。可以采用本領域技術人員熟知的方法，選擇順序的或次序不同的合成步驟產生具有如下化學結構的物質：