[發(fā)明專利]一種短肽、其異構(gòu)體及其應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110449129.7
• 申請日: 2011-12-29
• 公開（公告）號: CN102532265A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張英起;王增祿;郭翰文;黃同列
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P9/12;A61P9/08;A61P9/00;A61P9/06;A61P35/00;A61P7/02;A23L1/305
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11348
• 代理人: 蔣常雪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種短肽、其異構(gòu)體及其應用。特別是涉及以該短肽、其異構(gòu)體為活性成分的舒血管、降血壓、抗血栓、控制心率失常并有抗癌功效的藥物。

背景技術(shù)

天冬氨酸-精氨酸-纈氨酸-酪氨酸-異亮氨酸-組氨酸-脯氨酸(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)，簡寫為DRVYIHP，它是一個內(nèi)源性七肽也被稱為ang1-7，廣泛分布于體內(nèi)各種組織及體液中。這個七肽主要由血管緊張素II經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2水解，或由血管緊張素原由其他途徑少量合成而釋放。在血液中的濃度一般為納摩爾級。ang1-7的藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，ang1-7靜脈注入體內(nèi)后，很快就被降解，半衰期僅為8～12秒。ang1-7在人體內(nèi)通過四種機制從血漿中清除：①血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)介導的水解作用；②中性內(nèi)肽酶(NEP)介導的水解作用③亮氨酸內(nèi)肽酶(LAP)介導的水解作用④腎小球濾過作用。其中酶解介導的水解作用是ang1-7代謝的主要途徑。

ang1-7是腎素-血管緊張素調(diào)控系統(tǒng)內(nèi)的一個重要組成部分。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2在把血管緊張素II水解為ang1-7降低了血管緊張素II在血液中的含量。同時ang1-7的特異性受體Mas受體因結(jié)合ang1-7活化后可直接降低AT1對血管緊張素II的結(jié)合活性，ang1-7長期刺激可降低AT1受體的表達。因此在體內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2水解血管緊張素II產(chǎn)生ang1-7的途徑是體內(nèi)腎素血管緊張素系統(tǒng)中平衡調(diào)節(jié)血管緊張素II生理功能的主要內(nèi)源平衡抑制劑。在多種心腦血管系統(tǒng)疾病中內(nèi)源產(chǎn)生的血管緊張素II是重要的致病因子，因此除了現(xiàn)在市面上大量使用ACE酶抑制劑(抑制ANGII的生成<普利類>)和其受體阻斷劑(主要阻斷AT1受體作用<沙坦類>)外，ANG1-7作為ANGII的內(nèi)源平衡抑制劑也納入了人們的視線范圍。

ang1-7作為一種主要為平衡血管緊張素II功能的多功能性生理調(diào)控因子，具有多種生物學活性。早期報道，ang1-7可以促進內(nèi)皮細胞生成NO并舒張血管的功效。隨后發(fā)現(xiàn)ang1-7在細胞上擁有獨立于AT₁受體和AT₂受體以外的血管緊張素受體：Mas受體，并通過該受體發(fā)揮多種調(diào)節(jié)拮抗血管緊張素II功能的生物學活性，包括抗血管增生、抗血栓、抗心肌肥、抗心律失常等一系列有益的生物學活性。此外ang1-7還被發(fā)現(xiàn)具有獨特的抑制和VEGF于PIGF表達相關(guān)的異體移植瘤功效。

雖然ang1-7具有非常顯著的抗心腦血管疾病的特點，但由于其進入人體后，在體內(nèi)多種酶的作用下迅速降解，使其濃度大大下降，極大地限制了其生物活性的發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為一種短肽及其異構(gòu)體，它的結(jié)構(gòu)式(以下簡稱發(fā)明短肽1)為：

Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-NH₂

其中Ac-代表氮末端乙?；?，-NH₂代表碳末端酰胺化。

其異構(gòu)體的(以下簡稱發(fā)明短肽2)結(jié)構(gòu)式為：

Ac-Asp-Arg-Val-Tyr(D)-Ile-His(D)-Pro

其中“D”表示此氨基酸殘基為D構(gòu)型。

該短肽及其異構(gòu)體的獲得，采用現(xiàn)有技術(shù)中的公知方法進行，可以用常規(guī)的化學合成方法，或生物合成方法獲得。

該短肽及其異構(gòu)體分別與ACE酶、NEP酶、LAP酶作用，HPLC檢測分析，確定其都能抵抗這三種酶降解。分別以該短肽及其異構(gòu)體為活性成份的抗高血壓藥物、抗血栓藥物和抗癌藥物，具有與天然ang1-7基本相同甚至優(yōu)于天然ang1-7的特性，而且在體內(nèi)抵抗上述三種降解酶降解，含酶條件下其半衰期延長超過原型100倍以上，使其更能夠持續(xù)有效的發(fā)揮功能。

該短肽及其異構(gòu)體可制備如舒血管降血壓藥物，它的活性成份是治療有效量的本發(fā)明短肽或其異構(gòu)體；抗血管增生藥物，它的活性成份是治療有效量的本發(fā)明短肽或其異構(gòu)體；抗心律失常藥物，它的活性成份是治療有效量的本發(fā)明短肽或其異構(gòu)體；抗癌藥物，它的活性成份是治療有效量的本發(fā)明短肽或其異構(gòu)體。

需要的時候，在上述藥物中還可以含有一種或多種藥學上可以接受的載體。所述載體包括藥學領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，必要時還可以加入香味劑、甜味劑等。

本發(fā)明的藥物可以制成片劑、粉劑、粒劑、膠囊、及凍干粉注射液等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。