[發明專利]奈韋拉平的制備方法

有效

• 申請號: 201110447688.4
• 申請日: 2011-12-28
• 公開（公告）號: CN103183678A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠;吳俊
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾化學制藥有限公司;江蘇普信藥物發展有限公司;上海迪賽諾藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

1.一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)于有機溶劑中，在烷基胺存在下，將2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺與環丙胺進行反應，從而得到含有2-環丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反應混合液；

(2)在堿存在下，將步驟(1)得到的反應混合液與醚類溶劑或醚類溶劑與芳香烴類溶劑的混合溶劑進行混合，并使2-環丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺進行環合反應，從而得到含奈韋拉平的反應混合物。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)中的有機溶劑選自下組：苯、甲苯、乙苯、二甲苯、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、或其組合。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)中的烷基胺選自下組：三乙胺、二異丙基乙胺、或其組合。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述醚類溶劑選自下組：二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、或其組合；和/或

所述芳香烴類溶劑選自甲苯或二甲苯。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)中的堿選自下組：

氨基鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、或其組合。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺、烷基胺、環丙胺、和堿的摩爾比為1∶2～2.5∶2～2.5∶2～4。

7.如權利要求1～6中任一所述的方法，其特征在于，包括步驟：

(i)于甲苯或二甲苯中，在2～2.5當量的烷基胺存在下，于125～135℃，將1當量的2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺與2～2.5當量的環丙胺進行反應8～15小時，從而得到含有2-環丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反應混合液；

(ii)在2～4當量的氨基鈉或叔丁醇鉀存在下，于100～115℃下，將步驟(1)得到的反應混合液加入二乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚與甲苯的混合溶劑，并使2-環丙胺基-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺進行環合反應2～5小時，從而得到含有奈韋拉平的反應混合物。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，還包括以下后處理步驟：

析出步驟：對含奈韋拉平的反應混合物進行析出處理，從而析出奈韋拉平的粗品；和

精制步驟：對所述的奈韋拉平的粗品進行重結晶，從而得到經精制的奈韋拉平。

9.一種奈韋拉平的精制方法，其特征在于，包括步驟：

(a)于鹵代烴中，將奈韋拉平粗品進行打漿處理，從而得到經打漿的奈韋拉平的粗品；

(b)將步驟(a)得到的經打漿的奈韋拉平的粗品，用醇水混合溶液進行重結晶，從而得到經精制的奈韋拉平。

10.如權利要求9所述的精制方法，其特征在于，包括步驟：

(a)于二氯甲烷中，在30～40℃下，將奈韋拉平粗品進行打漿處理(如0.5～3小時)，過濾，從而得到經打漿的奈韋拉平的粗品；

(b)在60～80℃下，將步驟(a)得到的經打漿的奈韋拉平的粗品，用重量百分比為50～60％的乙醇水溶液進行重結晶，從而得到經精制的奈韋拉平。