[發明專利]一種3-(2-異丁氧基-5-(6-異丁氧基-1,2-苯并異惡唑)苯)丙酸化合物的制備方法及其在醫藥中的應用無效

申請號：	201110446793.6	申請日：	2011-12-28
公開（公告）號：	CN103183646A	公開（公告）日：	2013-07-03
發明（設計）人：	饒子和;楊誠;王德智;張煒程	申請（專利權）人：	天津市國際生物醫藥聯合研究院有限公司
主分類號：	C07D261/20	分類號：	C07D261/20;A61P19/02;A61P29/00
代理公司：	北京德恒律師事務所 11306	代理人：	陸鑫;房嶺梅
地址：	300457 天津***	國省代碼：	天津;12
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	一種異丁氧基異惡唑丙酸化合物制備方法及其醫藥中的應用
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體而言涉及一種3-(2-異丁氧基-5-(6-異丁氧基-1，2-苯并異惡唑)苯)丙酸化合物、制備方法及其用途。?

背景技術

隨著對類風濕性關節炎以及癌癥等疾病的深入研究，細胞信號轉導在藥物研究中所起的作用日趨重要。新型抗炎藥均側重于設計小分子化合物作用于各種通道，從而使其對靶點的作用具有更高的選擇性。AP-1蛋白作為轉錄因子在細胞信號轉導中起著決定性的作用。由于AP-1的活性能有力的被血小板源生長因子(PDGF)激活，所以包括c-Fos、c-Jun成員在內的AP-1蛋白家族在細胞增長中扮演著重要的角色，已研究確定DNA序列5-TGAGTCA-3′是AP-1結合位點。另外，AP-1與細胞變異、免疫和炎癥因子的響應都有關，這就意味著AP-1蛋白會牽連出各種疾病。所以基于AP-1-DNA復合體設計與合成的3D藥效小分子并對其進行三維結構的改變，例如改變化合物的剛性、疏水性、親水性等得到的一系列AP-1抑制劑對于治療包括類風濕性關節炎、癌癥在內的各種重要疾病是非常有意義的。如今年剛報道的抗癌藥2-噻唑-3H-喹唑啉-4-酮衍生物作用于NF-kB和AP-1等多種通道，其對癌癥的治療起著關鍵性作用。?

綜上所述，通過對已發現作用于AP-1蛋白的先導化合物二苯甲酮衍生物的三維結構進行改造修飾并加以合成，在進行藥效研究，從而評估并加以確定作用于AP-1蛋白的三維活性位點，進而設計出選擇性更高活性更強的藥物小分子。另外通過對活性位點的改變設計可以探索出真正作用于AP-1蛋白的分子必需模型，在其必需基團上加以改造可以篩選出更具苗頭的臨床藥物分子。?

AP-1蛋白活化引發的疾病中類風濕性關節炎研究較多，其抗癌作用、治療哮喘也有報道。已研究確定c-Fos/AP-1的活化是引起關節損壞的必要因素。文獻已報到過的AP-1抑制劑有天然產物姜黃素、內消旋愈瘡木脂酸以及蒽醌類衍生物，如圖1，例如K1115A，其能直接抑制AP-1與AP-1寡糖核苷酸的結合。?

關節炎疾病中，炎癥因子、MMP活化是重要的發病機理。其治療靶標如腫瘤壞死因子α(TNFα)具有高選擇性，然不能持久的起到臨床緩解作用。這就說明獨立的封鎖細胞因子是沒有療效的。因此，識別分子在治療關節炎疾病是必需的。盡管AP-1在風濕性疾病中已確定其決定性作用，然而起初設計的化合物在類風濕性關節炎病人中發現會出現療效降低甚至無應答的現象。于是通過研究AP-1，MMPs轉錄因子的特性，以及借助計算機輔助藥物設計，用3D藥理生理學模型設計了具有選擇性的c-Fos/AP-1抑制劑，即AP-1-DNA復合體，新型苯甲酮類衍生物T-5224。隨著細胞信號轉導在藥物研究中所起作用的日趨重要性，新型抗炎藥均側重于設計小分子化合物作用于各種通道，故而我們在開始AP-1抑制劑先導化合物的基礎上通過改變苯甲酮衍生物各個位點的結構，探索其在通道和AP-1蛋白的結合位點，從而設計出結構更優，治療前景更廣的AP-1蛋白抑制劑。?

發明內容

為了提供全新的AP-1蛋白小分子抑制劑，本發明提供了全新的化合物I，結構式如下：?

其制備過程如下：?

步驟a.使式II化合物?

經過與異丁基溴生成式III化合物?

步驟b.式III化合物在鹽酸羥胺和吡啶的乙醇溶液中生成式IV化合物?

步驟c.式IV化合物與二氯亞砜，三丁胺生成式V化合物?

步驟d.式V化合物與甲醇鈉生成式V化合物?

步驟e.式VI化合物與甲酸鈉、乙酸和鈀碳催化氫化生成式VII化合物?

步驟f.式VII化合物與異丁基溴生成式VIII化合物?

步驟g.式VIII化合物與氫氧化鈉溶液水解生成式I化合物?

具體實施方式