[發(fā)明專利]非諾貝特化合物及其阿托伐他汀鈣非諾貝特藥用組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110444966.0
• 申請(qǐng)日: 2011-12-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102424653B
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-04-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬鷹軍;鐘正明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C69/708
• 分類號(hào): C07C69/708;C07C67/48;A61K31/40;A61K31/216;A61P3/06
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 楊建君

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種非諾貝特化合物及其阿托伐他汀鈣 非諾貝特藥用組合物。

背景技術(shù)

脂質(zhì)代謝紊亂是發(fā)生冠心病的重要的危險(xiǎn)因素，預(yù)防冠心病的重點(diǎn)之一在于調(diào) 節(jié)血脂異常。他汀類降血脂藥自從上世紀(jì)90年代應(yīng)用于臨床中后，取得較好的降脂 療效。阿托伐他汀雖然降低密度脂蛋白(LDL)療效較強(qiáng)，但調(diào)節(jié)高密度脂蛋白(HDL) 與甘油三酯(TG)的作用不佳。單純使用阿托伐他汀調(diào)節(jié)血脂難以達(dá)到滿意的療效， 尤其是對(duì)于混合型高脂血癥患者。因此，需要聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的降血脂藥， 成為現(xiàn)在用藥的首選。木尼日汀·依明等研究證明阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特與單獨(dú) 使用阿托伐他汀或非諾貝特相比，具有更好的調(diào)節(jié)血脂的作用，且不良反應(yīng)發(fā) 生率較低。

阿托伐他汀鈣為新一代的調(diào)節(jié)血脂藥，適用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合 型高脂血癥和高膽固醇血癥并有動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)病人，可降低升高的TC、 LDL-C、ApoB和TG水平。據(jù)報(bào)道美國(guó)食品藥品管理局以批準(zhǔn)降低膽固醇藥物 阿托伐他汀鈣用于降低患有2型糖尿慈寧病、不具有心臟病但具有其他危險(xiǎn)因 素者得腦卒中和心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)還批準(zhǔn)該藥用于降低沒(méi)有糖尿病但存在 其他多種危險(xiǎn)因素者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。該藥的化學(xué)名：[R-(R^*R^*)]-2-(4- 氟苯基)-βδ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯 -1-庚酸鈣鹽(2∶1)三水合物，英文名： R-(R^*，R^*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta，delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic?acid，calcium?salt(2∶1)trihydrate， CAS號(hào)：134523-03-8，分子量：1209.42，分子式：[(C₃₃H₃₄FN₂O₅)2Ca.3H₂O]。

非諾貝特為氯貝汀酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥，通過(guò)抑制極低密度脂蛋白和甘 油三酯的生成并同時(shí)使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油 三酯；還使載脂蛋白A1和A11生成增加，從而增高高密度脂蛋白。該藥的化 學(xué)名：2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸異丙酯，英文名： 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic?acid?isopropyl?ester，CAS號(hào)： 49562-28-9，分子量：360.84，分子式：C₂₀H₂₁ClO₄。

現(xiàn)有的非諾貝特的生物利用度普遍偏低，因此，含有非諾貝特的藥物制劑療效 難以進(jìn)一步改善。歐洲專利EP-A-0330532專利公開(kāi)了用于提高非諾貝特的生物利 用度得方法。改專利僅描述了提高即刻釋放型非諾貝特藥物組合物的生物利用度得 方法，該專利進(jìn)一步描述了非諾貝特與表面活性劑共同微粒化的效果，同時(shí)導(dǎo)致了 一種新的制劑形式的產(chǎn)生，其中所說(shuō)的有效成分與固體表面活性劑共微粒化提高了 非諾貝特的溶出度，由此增加了藥物的生物利用度。

中國(guó)專利98801884.5描述了一種即刻釋放型的非諾貝特組合物，其包括有至少 一層包含微粒化形式的具有小于20um大小的非諾貝特、親水性聚合物和可有可無(wú)的 表面活性劑的覆蓋層的惰性水溶性支持物。該專利制備的藥物組合物一定程度上提 高了非諾貝特的生物利用度。

但是上述組合物的制備方法都過(guò)于復(fù)雜，質(zhì)量難以控制，此外非諾貝特的穩(wěn)定 性差，仍有待進(jìn)一步改善。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明第一目的在于提供一種非諾貝特化合物，所提供的非諾貝特化合物具有 更好的穩(wěn)定性，大大提高了用藥安全。

本發(fā)明第二目的在于提供一種含有上述非諾貝特化合物的阿托伐他汀鈣非諾貝 特藥用組合物。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：