[發(fā)明專(zhuān)利]一種500mg以上裝量的三七總皂苷凍干粉針的冷凍干燥方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110444633.8
• 申請(qǐng)日: 2011-12-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102429942A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許淑清;黃宇聲;賢英越;馮超;陳勇;楊子盛;王如一;張栩顏
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K36/258
• 分類(lèi)號(hào): A61K36/258;A61K9/19;A61J3/02
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;張慶敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種500mg以上裝量的三七總皂苷凍干粉針的冷凍干燥方法。

背景技術(shù)

針對(duì)500mg及500mg以上裝量的三七總皂苷凍干粉針冷凍干燥的詳細(xì)研究未見(jiàn)有公開(kāi)文獻(xiàn)報(bào)道，按常規(guī)的凍干方法，500mg裝量的三七總皂苷凍干時(shí)間在50小時(shí)以上，最短的亦需要40小時(shí)左右。以下是與冷凍干燥技術(shù)有關(guān)的一些中藥、西藥凍干粉針劑的制備工藝文獻(xiàn)。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)96101652.3涉及到一種用于治療心腦血管疾病的特殊劑型的藥物，凍干成品裝量為100mg，申請(qǐng)內(nèi)容沒(méi)有給出具體的冷凍方法及條件。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200610010988.5在其內(nèi)容中寫(xiě)明，將過(guò)濾后的三七總皂苷提取液分裝，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷卻至-36～-39℃，2-5小時(shí)，逐步緩慢升溫至39-48℃(約需要23小時(shí))，取出制品，軋蓋、包裝、檢驗(yàn)，得到凍干粉針成品。該凍干成品裝量在100-800mg之間，該專(zhuān)利在凍干過(guò)程使用了甘露醇作為輔料。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200910000859.1涉及一種三七總皂苷凍干粉及其制備方法，該專(zhuān)利中將三七總皂苷溶于75℃注射用水中，攪拌使其溶解，再加入氯化鈉，溶解后加入甘露醇，攪拌至完全溶解，加入藥用炭煮沸15分鐘，過(guò)濾，濾液加注射用水至2000ml，調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.0，取樣檢測(cè)合格后，精濾，用0.22μm濾器循環(huán)過(guò)濾，檢測(cè)合格后，灌裝，半壓塞，送入冷凍真空干燥機(jī)，先快速冷至-37～39℃，保溫0.5-2小時(shí)，然后逐步升溫，升華干燥，至成品溫度達(dá)到22-28℃，壓塞，取出制品，軋蓋。該凍干成品裝量為200、400mg，該專(zhuān)利在凍干過(guò)程同樣使用了甘露醇作為輔料。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200710065619.0中公開(kāi)了冷凍干燥技術(shù)包括如下步驟：將三七總皂苷混合液送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至-40℃，保持2-4小時(shí)，抽真空至約1Pa以下，逐步緩慢升溫至30-40℃，保溫2-4小時(shí)。該凍干成品裝量為400-600mg，該專(zhuān)利在凍干過(guò)程同樣使用了甘露醇作為輔料。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200710178553.6公開(kāi)了冷凍干燥技術(shù)如下：以重量配比10∶1取三七總皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0.5％活性炭脫色，分別以絹布、0.45μm和0.2μm的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，濾液加注射用水至按三七總皂苷計(jì)0.20g/ml，調(diào)節(jié)pH值至5.5，0.2μm微孔濾膜過(guò)濾，分裝，進(jìn)行冷凍干燥，先快速冷卻至-38℃，保溫1小時(shí)，然后逐步升溫，升華干燥，至成品溫度達(dá)到25℃，凍干結(jié)束，全程15小時(shí)。該專(zhuān)利未明確凍干成品的裝量。

上述文獻(xiàn)中公開(kāi)的三七總皂苷凍干粉針的組成中加入了氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化鈉、葡萄糖酸鈣或磷酸鈣等輔料，其冷凍干燥過(guò)程均在20小時(shí)以上，甚至達(dá)到60小時(shí)。盡管專(zhuān)利申請(qǐng)200710178553.6雖然所用時(shí)間較短(14-19小時(shí)之間)，但因?yàn)槠涮砑恿巳樘亲鳛閮龈蛇^(guò)程的支架劑，使最終成品除了三七總皂苷外還含有乳糖。

注射劑的安全性問(wèn)題近年來(lái)暴露出很多問(wèn)題，在注射劑中使用藥物之外的輔料，會(huì)導(dǎo)致病患在治療過(guò)程中不得不同時(shí)接受更多不必要的物質(zhì)進(jìn)入血液，為產(chǎn)生不良反應(yīng)埋下了隱患；而在制備方法中，生產(chǎn)耗能大，周轉(zhuǎn)時(shí)間長(zhǎng)。

針對(duì)現(xiàn)有冷凍干燥方法中存在的問(wèn)題，發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究，最終提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種500mg以上裝量的三七總皂苷凍干粉針的冷凍干燥方法。

本發(fā)明提供的500mg以上裝量的三七總皂苷凍干粉針的冷凍干燥方法，包括以下步驟：

取濃度為10.0-25.0％(g/ml)的三七總皂苷水溶液，分裝，放入冷凍干燥設(shè)備中：

1)預(yù)凍與熱平衡：?jiǎn)?dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在0.25-1h內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-10℃，并維持0.5-1.5h；

2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡：放熱結(jié)束后，設(shè)在0.25h-1h內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-30℃以下，溫度到達(dá)-30℃后，在0.5-1.0h內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-45℃以下；控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力至10Pa以下并維持1.0-2.0h；

3)升華前期：設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為-4℃且真空維持在10Pa以下，保溫4-6h；

4)升華后期：調(diào)整真空度為50±30Pa，且維持冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度在-4℃，繼續(xù)保溫6-9h；

5)解析：升華結(jié)束后，設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為35℃-50℃，維持4-6h，并調(diào)整真空度為35±20Pa；