[發明專利]一種吲噠帕胺滲透泵制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110444090.X
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN102429886A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 季俊虬;高美華;陳軍;夏軍
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/36;A61K31/404;A61K47/34;A61K47/38;A61P7/10;A61P9/12
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技術領域

本發明涉及吲達帕胺緩控釋制劑，特別涉及一種吲達帕胺口服滲透泵制劑。

背景技術

高血壓是常見病、多發病，同時它還會導致心腦血管、腎臟等病變，是目前世界上導致人類死亡率最高的疾病之一。人類使用利尿藥降壓始于1948年，長期以來，噻嗪類利尿藥一直是抗高血壓藥物的主力軍之一，不論單用或與其他抗高血壓藥物聯用，都有明確的療效。幾十年來國際大規模臨床試驗結果進一步確定了它在降壓治療中的地位。歐美幾個高血壓處理原則委員會都建議無并發癥的高血壓病人以利尿劑為首選藥物。美國JNC7指南中也認為噻嗪類利尿劑具有獨特地位。2010年《中國高血壓防治指南》推薦，利尿藥（噻嗪類）及二氫吡啶類鈣離子拮抗劑（DHP）是老年高血壓和單純收縮期高血壓治療的理想降壓藥物。2009年，我國各類別抗高血壓藥物當中，利尿劑約占3.22％的市場份額，呈上升趨勢。

吲達帕胺（Indapamide，分子式C₁₆H₁₆C_lN₃O₃S）為一種磺胺的衍生物，具有吲哚環結構，藥理學上與噻嗪類利尿劑相關，通過抑制腎皮質稀釋段對鈉的再吸收達到利尿效果，口服吸收后與血漿蛋白結合，選擇性的集中在血管平滑肌，抑制細胞的內向鈣離子流，降低血管收縮，以及血管對升壓物質的反應性，從而使血管阻力下降，而產生降壓活性。

吲達帕胺是一種具有降壓利尿雙重作用的非噻嗪類吲哚衍生物，吸收后選擇性的集中在血管平滑肌，抑制細胞的內向鈣離子流，降低血管收縮，以及血管對升壓物質的反應性，從而改善動脈的順應性，降低小動脈和整個外周循環阻力，并且可以逆轉高血壓引起的左心室肥厚。吲達帕胺還能改善與高血壓病伴隨的其它致動脈粥樣硬化危險因素，如血脂異常、糖尿病、肥胖、高尿酸血癥、腎功能下降及左心室肥厚等。有腦卒中或一過性腦缺血發作史的患者服用吲達帕胺后可使血壓降低，減少致命及非致命腦卒中的發生，且患者智力降低不明顯。吲達帕胺對高血壓患者的近端腎小管損傷有修復作用，能使患者的肌酐清除率增加，并能降低尿微量白蛋白的排泄率，改善和修復已受損的腎功能。對一組老年單純收縮期高血壓患者服用吲達帕胺的觀察顯示，該藥對動態血壓有良好控制作用，能恢復患者紊亂的晝夜節律，有效降低清晨血壓峰值。研究顯示，吲達帕胺對中樞性尿崩癥也有效果。

目前市售的吲達帕胺緩釋片（納催離）是法國Servier（施維亞）公司開發的口服長效利尿降壓藥物，臨床上主要用于輕、中度高血壓的治療。該藥于1975年首先在瑞士、比利時、愛爾蘭和南非上市，現已在全世界多個國家廣泛用于高血壓的治療，其普通片劑在美國于1996年由多家仿制藥公司仿制并上市。2000年始，由法國Servier公司將吲達帕胺緩釋片引入中國，并于2002年獲批，商品名“納催離”，規格為1.5?mg，每日服用一次。2005年以后，SFDA已批準濟南高華制藥廠、寧夏康亞藥業和湖北匯瑞藥業等多家企業生產吲達帕胺緩釋片。但是，已有產品均為基質型緩釋片，在體內的釋藥會受到進食、胃排空、胃腸道pH、蠕動以及片劑在腸道的滯留時間等多種因素影響，給治療效應帶來不確定性，也會影響到平穩降壓。

針對吲噠帕胺制劑，現有技術已經進行了眾多研究和探索。CN101756927A、CN1221252C、CN1394604A均公開了包衣型吲噠帕胺緩釋片，由片芯和包衣液組成，體外可達到緩釋效果。CN1330295C也公開了一種吲噠帕胺雙層片劑，由不含主藥的空白層和含主藥的緩釋層疊合而成，能延緩藥物的釋放。

CN101756930A公開了一種吲噠帕胺滲透泵控釋片，包含雙層片芯和包衣膜，其中片芯是由含藥層和助推層組成。然而，以上公開的制劑體內釋放效果不穩定，緩控釋效果仍不理想。而且，雙層片劑制備工藝比例復雜，需要特殊設備，成本也相對較高。

因此，醫藥領域急需一種具有良好的緩控釋效果和體內外相關性，且工藝簡單，成本低，質量穩定的吲噠帕胺口服緩控釋制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種口服吲噠帕胺緩控釋制劑，其是一種滲透泵片劑，包括片芯和控釋膜衣層，其中片芯含有吲噠帕胺、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調節劑和潤滑劑。本發明的滲透泵片劑是一種單層片芯滲透泵片，每日一次給藥即可達到治療效果。本發明的滲透泵片劑在體內緩慢、穩定地釋放活性藥物，療效可持續24小時以上。