[發明專利]具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?1,4-萘醌合成方法

有效

• 申請號: 201110444007.9
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN102584560A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 吉民;蔡進;李勇;李銳
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07C50/38
• 分類號: C07C50/38;C07C46/02
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種具有類棉酚作用的5-苯甲?；?1，4-萘醌類化合物的合成方法

背景技術

棉酚(gossypol)是棉屬植物體內的一種黃色多酚類有毒物質，其化學結構為8，8′-二羥基醛-1，1′，6，6′，7，7′-六羥基-5，5′-二異丙基-3-3′-二甲基-2，2′-聯二萘，分子量為518.54。

上世界60年代，我國科學工作者首先發現棉酚具有明確的抗精子發生作用，曾一度引發對棉酚抗生育作用研究的熱潮。然而，長時間服用棉酚會引起低血鉀癥和不可逆性不育，上述兩種毒副作用極大地限制了棉酚作為男用節育藥的推廣應用，同時也中斷了圍繞棉酚的大部分研究。除了具有顯著的男性抗生育作用外，棉酚及其衍生物棉酚還可用于治療婦科臨床疾病如子宮內膜異位、功能性子宮出血以及子宮肌瘤。另外，棉酚還具有較強的抗腫瘤、抗病毒和免疫抑制作用。

為了更好的利用棉酚，人們合成了一系列的棉酚衍生物，其中包括酚醛類化合物、醌類化合物、棉酚甲醚衍生物、半棉酚衍生物及其復合物等，本發明中的5-苯甲酰基-1，4-萘醌屬于棉酚衍生物中的醌類化合物。

1995年，徐起鼎、吳國沛等人最先報道了5-苯甲?；?1，4-萘醌的顯著的體外殺精活性。在該文獻以金黃倉鼠附睪尾部精液作為受試標本，比較了40個棉酚衍生物中酚醛類化合物的體外殺精作用。實驗結果顯示，5-苯甲?；?1，4-萘醌和5-苯甲酰基-1，4-萘酚體外殺精作用最強，它們對人精子的殺滅作用約為棉酚的100倍，且對大鼠和狗的精子也具有強效的殺滅作用。2007年，李衛華、吳國沛等人又對該化合物的液體制劑在避孕、抗腫瘤、抗病毒、抗感染中的應用進行了報道和研究。

1888年，Kegel最先對5-苯甲酰基-1，4-萘醌合成方法進行了報道，1935年，Scholl等人又對其進行了改進，其合成合成路線如下式：

該方法以苯甲酰氯和萘為原料，經傅克?；笾频帽捷镣?，苯萘酮在30％的醋酸溶液中由過量的CrO₃氧化得到5-苯甲?；?1，4-萘醌。該方法的氧化步驟實際產率很低副產物多，反應中所用到的CrO₃具有較強的毒性，后處理麻煩，同時會產生大量廢水，不利于大規模的制備。

發明內容

技術問題：本發明的目的是為了克服現有技術的缺點，提供一種具有類棉酚作用的化

合物5-苯甲酰基-1，4-萘醌合成方法，本發明反應路線選擇合理，反應條件溫和，中間體物化性質穩定，有利于提純。

技術方案：本發明的目的可以通過以下措施達到：

本發明的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?1，4-萘醌為式VIII所述的化合物，其制備方法包括如下步驟：

a)、丙二酸與丙烯醛經縮合反應得到式I化合物戊二烯酸；

b)、式I化合物與對苯醌發生關環反應得到式II化合物順5，8-二酮-1，4，6，7，9，10-六氫萘-β-羧酸，

c)、式II化合物經甲基化后得到式III化合物5，8-二甲氧基-1，4-二氫萘-1-羧酸甲酯，

d)、式III化合物經過脫氫芳構化反應得到式IV化合物5，8-二甲氧基萘甲酸甲酯，

e)、式IV化合物水解得到式V化合物5，8-二甲氧基萘甲酸，

f)、式V化合物氯化后得到式VI化合物5，8-二甲氧基萘甲酰氯，

g)、式VI化合物與苯發生傅克酰化得到式VII化合物5-苯甲?；?1，4-二甲氧基萘，

h)、式VII化合物氧化后得到式VIII化合物5-苯甲?；?1，4-萘醌。

其中：

步驟a)中，所述縮合反應的溶劑為吡啶，反應溫度為30～60℃，反應時間為0.5～2.5小時。

步驟b)中，所述關環反應的溶劑為醋酸，反應溫度為20～30℃，反應時間為3～10天。

步驟c)中，所述甲基化反應在硫酸二甲酯和碳酸鉀的存在下進行，反應溶劑為丙酮，反應溫度為25～60℃。

步驟d)中，所述脫氫芳構化反應的反應試劑為2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，所應溶劑為甲苯，反應溫為60～100℃。

步驟e)中，所述水解反應在強堿性條件下進行。