[發明專利]arylhydrocarbon受體(AHR)的內源性配體,2-(1’H3’-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成新方法

無效

• 申請號: 201110443580.8
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN102775399A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: 張福治;張仁延;丁炬平;余強
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫藥技術(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成工藝技術改進，屬醫藥，化工技術領域。?

背景技術

2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯為淡黃色固體，屬內源性配體，在創口纖維化等反面有廣泛應用，現由于配體的生物重要性，由于其化學合成結構分配和確認其生理活性的研究，大量合成和工業化顯然是必要的。?

現有2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯合成工芝主要是吲哚羰基酰氯與1-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽?；?，然后在四氯化鈦存在下關環在氧化。路線為；?

已有的工藝?；灰追蛛x，且用四氯化鈦關環要求條件苛刻，收率低(大約20％)，需多次過柱，成本高，無法工業化。?

發明內容

針對以上不足正如本發明所述，采用優化關環方法的關鍵反應，第一步先以吲哚為起始原料制備簡單的中間體羰基乙酰氯，再用四丁基錫還原得到其醛，處理后與1-半胱氨酸甲酯鹽酸呀在堿性條件下反應關成未飽和的噻唑環，結晶純化后用二氧化錳加熱氧化得到理想的目標產物。?

上述以吲哚為起始原料制備2-(1′H3′-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的化學反應及反應式如下：?

(1)吲哚與草酰氯零度到室溫反應反應方程式為：?

(2)反應完成，不需純化還原反應方程式為：?

(3)反應完成，不需純化關環化反應方程式為：?

反應完全后，乙酸乙酯提取，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干的關鍵中間體，無需純化直接用于下一步。?

(3)二氧化錳氧化反應方程式為?

回流反應完全后熱慮，旋干就得到目標產物。?

具體實施方式

實施例1：在兩升的三口瓶內吲哚(117克，1摩爾)溶解在1170升無水乙醚中，冰鹽浴冷卻，控溫在0到5度，加入1毫升N，N-二甲基甲酰胺，緩慢滴加草酰氯(254克，2摩爾)在2小時內，滴完后緩慢升至室溫，繼續攪拌2小時，過濾，用200毫升乙醚洗滌，真空干燥，得到黃色固體168克，收率95％(直接用于下一步)。?

實施例2：將上步得到的黃色固體(104克，0.5摩爾)溶解在1升無水四氫呋喃中，緩慢滴加三丁基錫(160克，0.55摩爾)同時控溫低于35度，滴完后室溫反應24小時，用旋轉蒸發儀除去大部分溶劑，冷卻后加入500毫升水，乙酸乙酯(500毫升)萃取三次，混合有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到類白色固體76克，收率88％。?

實施例3：還原后的類白色固體(34.6克，0.2摩爾)溶解在350毫升四氫呋喃和350毫升水的混合溶劑中，加入L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽(31.4克，0.2摩爾)及碳酸氫鈉(16.8克，0.2摩爾)，室溫攪拌24小時，乙酸乙酯(500毫升)萃取三次，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到白色固體(55克)，收率95％。¹H?NMR(500MHz，CD₃COCD₃)δ11.27(1H，m，NH)，8.82(1H，d，J＝3.2Hz，2’-H)，8.34(1H，m，4’-H)，7.56(1H，m，7’-H)，7.27(2H，m，5’-and?6’-H)，5.59(1H，t，J＝ca.9.5Hz，4-H)，3.80(3H，s，CO₂Me)，3.67(1H，dd，J＝11.3，10.1Hz，one?of?5-H₂)，3.58(1H，dd，J＝11.3，8.9Hz，one?of?5-H₂)?

實施例4：關環后的產物(29克，0.1摩爾)溶解在290毫升氯仿中，加入二氧化錳(43.5克，0.5摩爾)，加熱回流48小時，過濾，200毫升熱氯仿洗滌，旋干得到類白色粉末(26.2克)，收率91％，mp?232-234oC，1H?NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(1H，s，2’-H)，8.86(1H，m，5-H)，8.30(1H，m，4’-H)，7.59(1H，m，7’-H)，7.28(2H，m，5’-and?6’-H)，3.91(3H，s，CO2Me)。?