[發(fā)明專利]抗腫瘤新藥3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-異丙基-1氫-吡唑并(3,4-D)嘧啶-4-胺類化合物的合成工藝

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110443568.7
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN102399227A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張福治;張仁延;丁炬平;余強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗腫瘤新藥3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-異丙基-1氫-吡唑并(3，4-D)嘧啶-4-胺類化合物的設(shè)計及合成，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

近50年的抗腫瘤藥物研究開發(fā)工作使腫瘤化療取得相當(dāng)?shù)倪M(jìn)步，特別是使血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者生存時間明顯延長，但嚴(yán)重威脅人類生命健康的占惡性腫瘤90％以上的實體瘤的治療尚未達(dá)到滿意的療效，仍有半數(shù)癌癥患者對治療無反應(yīng)或耐藥而最終導(dǎo)致治療失敗。因此，發(fā)現(xiàn)并開發(fā)新型抗腫瘤藥物仍然是藥學(xué)家所必須面對的十分艱巨而長期的使命與挑戰(zhàn)。隨著分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的飛速發(fā)展使腫瘤本質(zhì)得以逐步闡明和揭示；大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)的進(jìn)程；抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進(jìn)入一個嶄新的時代?

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有國內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點(diǎn)和相應(yīng)的新型抗腫瘤劑或手段，本發(fā)明化合物以特異性殺傷癌細(xì)胞(抗體或毒素)為導(dǎo)向治療?

本發(fā)明所述的3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-異丙基-1氫-吡唑并(3，4-D)嘧啶-4-胺類化合物設(shè)計即雙氟引入，即最初原料帶有氟及關(guān)環(huán)后的DAST上氟方法?

所述3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-異丙基-1氫-吡唑并(3，4-D)嘧啶-4-胺類化合物工藝合成路線，即即以3-氯苯基-2草酸為起始原料?；笈c丙二睛反應(yīng)再甲基化與水合肼關(guān)環(huán)得到5-氨基-3-(3-氯苯基)-吡唑-4-睛，結(jié)晶純化后與甲酰胺加熱關(guān)環(huán)得到目標(biāo)母環(huán)，對羰基用DAST氟化，在活性基團(tuán)上引入雙氟。?

所述如權(quán)利要求所述工藝優(yōu)化，以2-(3-氯苯基)-2，2-二氟乙酸為原料?；笈c丙二睛反應(yīng)再甲基化與水合肼關(guān)環(huán)得到5-氨基-3-(3-氯苯基)-吡唑-4-睛，結(jié)晶純化后與甲酰胺加熱關(guān)環(huán)得到目標(biāo)母環(huán)。?

上述以3-氯苯基-2草酸為起始原料的化學(xué)反應(yīng)路線如下：?

具體實施方式

制備化合物(b)：?

起始原料(a)185克(1摩爾)溶解在2升二氯甲烷中，加入5毫升DMF后滴加草酰氯254克(2摩爾)在冰水冷卻下，滴畢升至室溫攪拌3小時，旋干得酰氯203克(收率100％)，不用純化直接用于下一步。

制備化合物(c)：?

丙二睛66克(1摩爾)溶解在660毫升DMF中，冷卻至0度，分批加入鈉氫(60％純度)44克(1.1?摩爾)，加完后室溫反應(yīng)1小時，冰鹽浴冷卻下滴加上步獲得的酰氯，控溫5度以下，完成后室溫反應(yīng)過夜，TLC檢測反應(yīng)完全，反應(yīng)液倒入1升冰水中，乙酸乙酯(500毫升)提取三次，合并有機(jī)相，水(500毫升)洗，飽和鹽水(500毫升)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到紅色固體197克(收率85％)。

制備化合物(d)：?

新制備的化合物(c)174克(0.75摩爾)溶解在1.5升DMF溶液中，冷卻下加入鈉氫(60％純度)33克(0.825摩爾)，加完后室溫攪拌至無氣體生成后滴加碘甲烷127.8克(0.9摩爾)之后室溫反應(yīng)24小時，反應(yīng)液倒入1升冰水中，乙酸乙酯(500毫升)提取三次，合并有機(jī)相，水(500毫升)洗，飽和鹽水(500毫升)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到紅色油狀物151.3克(收率82％)。

制備化合物(e)：?

上步得到的紅色油狀物123.3克(0.5摩爾)和600毫升甲酰胺混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至160度反應(yīng)8小時，TLC點(diǎn)板顯示原料反應(yīng)完全，冷卻，反應(yīng)液倒入2升水中，攪拌半小時，過濾，水洗得到土黃色固體103.7克(收率76％)。

制備化合物(e)：?

上步關(guān)環(huán)產(chǎn)物81.9克(0.3摩爾)溶解在800毫升DMF中，加入碳酸鉀82.8克(0.6摩爾)，升溫至50度拔氫1小時，降溫至室溫，加入異丙基溴55.4克(0.45摩爾)升溫回流反應(yīng)8小時，冷卻，反應(yīng)液倒入1升冰水中，乙酸乙酯(400毫升)提取三次，合并有機(jī)相，水(500毫升)洗，飽和鹽水(500毫升)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到米黃色固體74克(收率78％)。

制備化合物(e)：?