[發(fā)明專利]吡唑并吡嗪二酮衍生物及其應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110443225.0
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN102584829A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙寶祥;苗俊英;呂洪水;孔祥騫
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 李健康

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及吡唑并吡嗪二酮衍生物及其應(yīng)用，尤其涉及5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

吡嗪酮類化合物及其衍生物具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛、抗過敏、抗哮喘、抗凝血作用，是有效的蛋白酶抑制劑，還可用于治療某些血管疾病。多年來一直受到人們的廣泛關(guān)注，成為化學(xué)家們深入研究的重點(diǎn)課題之一。例如：專利WO9701338、US6514978、US7030110、WO9964446、EP1589029中吡嗪酮衍生物是有效的蛋白酶抑制劑，尤其是類胰島素絲氨酸蛋白酶，例如胰凝乳蛋白酶，胰島素，凝血酶，纖溶酶和Xa因子。專利WO9959591、WO9740024、US5866573中描述的吡嗪酮類衍生物可作為凝血酶抑制劑；專利US6908919中吡嗪酮衍生物作為抗凝血?jiǎng)委熀皖A(yù)防各種血栓形成，包括冠型動(dòng)脈和腦血管疾病；專利WO2007135131中吡嗪酮衍生物具有預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、情緒紊亂、由于壓力產(chǎn)生的抑郁癥和焦慮、認(rèn)知障礙、精神分裂癥、帕金森氏病、慢性疼痛等病癥；專利DE4329970中吡嗪酮化合物的衍生物被描述為興奮性氨基酸的受體的桔抗劑；專利US4514568、US4556711中5-苯基-2(1H)吡嗪酮衍生物是合成肌肉收縮化合物的有用中間體；專利US4632924中5-(4-取代)-苯基-2(1H)吡嗪酮衍生物具有積極的影響肌肉收縮和血管擴(kuò)張的活性；專利US4870176中1-取代芳基-1，2-二氫-2-吡嗪酮衍生物具有防止血小板凝聚，血管擴(kuò)張和抗脂肪固定等藥性；專利96103169.7、US572346中吡啶并吡嗪酮具有抗哮喘和抗過敏的效果；專利00805307.3中咪唑吡啶并吡嗪酮作為活性組分用于治療心衰、肺動(dòng)脈高血壓和低灌注有關(guān)的血管疾病；專利CA2560796中描述吡嗪酮類化合物無論是單一，還是與一個(gè)或多個(gè)其它具有治療活性的化合物結(jié)合在配藥學(xué)上都是可行的。對于急性疼痛，慢性疼痛，內(nèi)臟疼痛，發(fā)炎疼痛，神經(jīng)性疼痛，尿失禁，發(fā)癢，過敏性皮炎，癲癇，腸易激綜合癥，抑郁，焦慮，多發(fā)性硬化癥有一定療效。

在結(jié)構(gòu)修飾方面通過藥效基團(tuán)的合理搭配往往可以得到更好的生物活性。因此在具有消炎、止痛、退熱、抑菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血?jiǎng)┑人幚砘钚缘倪吝蝾惢衔镏幸脒拎和Y(jié)構(gòu)，對進(jìn)一步探索吡嗪酮衍生物潛在藥理活性和新用途有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種吡唑并吡嗪酮衍生物即5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物及其在制備抑制人肺癌H322細(xì)胞增殖藥物，即制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的5-取代基-2-(4-(非)取代苯基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4，6(5H，7H)-二酮衍生物用下述通式(I)表示：

其中：

R¹代表氫、C_1～4烷基、烷氧基、鹵素、硝基之一；

R²代表C_1～4烷基、C_1～2-芳基、芳香基之一。

上述的化合物，優(yōu)選方式是：

R¹代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一；