[發(fā)明專利]一種3-吲哚啉酮類衍生物及其制備方法及其應(yīng)用

無(wú)效

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• 申請(qǐng)日: 2011-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN102491932A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郁彭;韓開林;郭娜;張曉敏;呂蕾;付曉麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D209/34
• 分類號(hào): C07D209/34;A61K31/404;A61P35/00;A61P31/12;A61P31/04;A61P31/14;A61P9/00
• 代理公司: 天津盛理知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12209
• 代理人: 王來(lái)佳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于新化合物制備方法領(lǐng)域，尤其涉及一種3-吲哚啉酮類衍生物及其制備方法及其應(yīng)用。

技術(shù)背景

3-吲哚啉酮類衍生物是直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥物，能阻斷新生血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA復(fù)制，抑制微血管的增生，它通過(guò)拮抗血管生成因子，能特異性阻斷VEGF的生物效應(yīng)，抑制腫瘤內(nèi)血管新生，發(fā)揮高效抗腫瘤作用。該藥能抑制人結(jié)腸癌、乳腺癌和卵巢癌移植瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，對(duì)前列腺癌和神經(jīng)鞘腫瘤細(xì)胞都有抑制生長(zhǎng)的作用，而對(duì)正常體細(xì)胞沒有影響。還能抑制很多腫瘤的轉(zhuǎn)移，包括老年晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤、急性白血病等的治療。

3-取代吲哚-2-酮化合物是一類有效的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，其中蘋果酸舒尼替尼(Sunitinibmalate)是由輝瑞公司生產(chǎn)的3-取代吲哚-2-酮類蛋白酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤和抗血管生成的雙重作用，2006年01月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，臨床上用于治療標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效或不能耐受的惡性胃腸間質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。另外研究表明，在3-吲哚-2-酮類化合物的3位引入吲哚亞甲基，具有較好的抗腫瘤活性。

3-吲哚啉酮類衍生物作為抗腫瘤的新一代藥物，是一類腫瘤血管生成抑制劑，與抑制腫瘤生長(zhǎng)的傳統(tǒng)治療方式相比，靶向新生血管生成的治療模式可能意味著更高的特異性，更低的毒性，以及有利于克服腫瘤的耐藥性，被腫瘤界廣泛接受和認(rèn)可，有著誘人的應(yīng)用前景。部分3-吲哚啉酮類衍生物已進(jìn)入臨床Ⅰ期和Ⅱ期實(shí)驗(yàn)，并取得較好的療效。總之，隨著對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制的進(jìn)一步研究，吲哚啉酮類衍生物應(yīng)用于腫瘤患者的治療將會(huì)有更廣闊的前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種3-吲哚啉酮類衍生物及其制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、合成路線短、收率較高、成本低等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種3-吲哚啉酮類衍生物，結(jié)構(gòu)通式如下：

其中R為氫、鹵素、硝基、烷氧基的任一種；

X為鹵素、烯烴、羧酸、酯的任一種；

Y為氫、烷基、羧酸、酯的任一種。

而且，所述R為氫。

而且，所述X為丙烯酸。

而且，所述Y為甲基或丙酸。

而且，所述的R為氫，X為溴，Y為甲基，即為1-甲基-3-苯亞甲基-4-溴吲哚啉酮。

而且，所述的R為氫，X為丙烯酸甲酯，Y為甲基，即為1-甲基-3-苯亞甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮。

而且，所述的R為氫，X為溴，Y為氫，即為3-苯亞甲基-4-溴吲哚啉酮。

而且，所述的R為氫，X為丙烯酸甲酯，Y為丙酸甲酯，即為1-丙酸甲酯-3-苯亞甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮。

而且，所述的R為氫，X為丙烯酸，Y為丙酸，即為1-丙酸-3-苯亞甲基-4-丙烯酸吲哚啉酮。

一種3-吲哚啉酮類衍生物的制備方法，合成路線如下：

其中R為氫、鹵素、硝基、烷氧基的任一種；

X為鹵素、烯烴的任一種；

Y為氫、烷基的任一種。

3-吲哚啉酮類衍生物在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

(1)本發(fā)明首次合成此類3-吲哚啉酮類衍生物，這種衍生物可能具有很好的生物活性。

(2)本發(fā)明合成路線具有工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高的優(yōu)點(diǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為4-溴吲哚二酮的核磁共振譜圖；

圖2為4-溴吲哚啉酮的核磁共振譜圖；

圖3為1-甲基-4-溴吲哚啉酮的核磁共振譜圖；

圖4為1-甲基-3-苯亞甲基-4-溴吲哚啉酮的核磁共振譜圖；

圖5為3-苯亞甲基-4-溴吲哚啉酮的核磁共振譜圖；

圖6為1-丙酸甲酯-3-苯亞甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚啉酮的核磁共振譜圖；

圖7為1-丙酸-3-苯亞甲基-4-丙烯酸吲哚啉酮的核磁共振譜圖。

具體實(shí)施方式

為了理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明；下述實(shí)施例是說(shuō)明性的，不是限定性的，不能以下述實(shí)施例來(lái)限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明3-吲哚啉酮類衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：

其中R為氫、鹵素、硝基、烷氧基的任一種；

X為鹵素、烯烴、羧酸、酯的任一種；

Y為氫、烷基、羧酸、酯的任一種。

合成路線如下：

實(shí)施例1