[發明專利]七鰓鰻Lj-RGD2在抗血管新生類抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201110440145.X
• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN103173453A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 李慶偉;王繼紅;呂莉;劉洋
• 申請（專利權）人: 遼寧師范大學
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C07K14/46;A61K38/17;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

“七鰓鰻Lj-RGD2在抗血管新生類抗腫瘤藥物中的應用”屬于生物技術領域，涉及到日本七鰓鰻口腔腺中RGD模體蛋白Lj-RGD2的基因克隆、蛋白表達，以及rLj-RGD2通過抑制新生血管內皮細胞表面高表達的整合素的信號轉導途徑而強效抑制血管新生功能及其作為血管新生抑制劑在抗腫瘤制藥中的應用。

背景技術

血管新生是指在生長因子誘導下的從預先存在的血管或血管內皮前期細胞形成新的血管的過程。原發性實體瘤的生長與發展高度依賴于血管的生成作用。無血管腫瘤很少有生長超過2～3mm³的。一旦腫瘤變成血管化，則瘤體就會迅速增長。在臨床前期模型中，以腫瘤血管系統為靶向的抗血管新生藥物都已顯示出了阻礙或推遲腫瘤生長，甚至促進腫瘤退化或休眠的作用。目前許多血管生成抑制劑正在進行I～III期臨床研究，例如血管抑素、內皮抑素、煙曲霉素類似物及金屬蛋白酶抑制因子和尿激酶、白介素-12、血小板因子、Bufotanine等。血管新生抑制療法可使腫瘤細胞凋亡速度加快、壞死及退化到最初的休眠狀態，進而抑制腫瘤細胞轉移而治療癌癥。

RGD序列多肽已成為抗腫瘤血管生成抑制劑類藥物的主力軍，這是因為：RGD序列能特異性拮抗新生血管內皮細胞和腫瘤細胞表面高表達的某些整合素與細胞外基質的結合，封閉整合素介導的信號轉導通路，從而具有抑制血管新生和抑制腫瘤細胞的增殖、粘附、浸潤及轉移，并引起血管內皮細胞和腫瘤細胞的凋亡而達到抗腫瘤的功效。迄今為止，除本實驗室發現于七鰓鰻的三條RGD毒素肽外，只在另外四種不同物種的毒腺或唾液腺中發現了的RGD模體毒素家族，這四大家族分別是毒蛇以及吸血動物水蛭、蜱類、七鰓鰻、牛虻^(1-4)。來源于蛇毒的RGD模體毒素也叫去整合素，是被研究得最為透徹也是最大的一族，種類可依蛇種來源不同達數十種；來源于水蛭唾液腺的RGD模體毒素目前為止只發現decorsin及ornatin兩類；來源于蜱類的含RGD模體毒素稱為variabilin；來源于牛虻的含RGD模體毒素稱為Tablysin-15。Lj-RGD2為本實驗室發現于七鰓鰻的RGD毒素肽，含有2RGD模體。由幾大家族RGD毒素肽結構分析可以看出，來自于蛇毒這一物種的去整合素之間同源性較高(60％以上)，而物種間的RGD模體毒素除具有RGD模體和多對半胱氨酸的共性外，在一級結構上沒有同源性。Lj-RGD2為發現于日本七鰓鰻口腔腺中的RGD模體蛋白，由69個氨基酸殘基組成，具有兩個RGD模體，此蛋白目前在國內外尚無研究與報道，本發明屬首次發現。Lj-RGD2有望應用于血管新生抑制劑類抗腫瘤藥物制備領域。

參考文獻：

1.Chunsik?Lee，Molecular?Mechanisms?of?action?of?Histidine-rich?glycoprotein?in?angiogenesis?inhibition，Digital?comprehensive?summaries?of?uppsala?dissertations?from?the?faculty?of?medicine?192，ACTA?Universitatis?Upsaliensis?Uppsala(2006).

2.Blank?M.，Shoenfeld?Y.，Histidine-rich?glycoprotein?modulation?of?immune/autoimmune，vascular，and?coagulation?systems，Clin?Rev?Allergy?Immunol?34(2008)307-312.

3.Vanwildemeersch?M.，Olsson?A.K.，Gottfridsson?E.，Claesson-Welsh?L.，Lindahl?U.，Spillmann?D.，The?anti-angiogenic?His/Pro-rich?fragment?of?histidine-rich?glycoprotein?binds?to?endothelial?cell?heparan?sulfate?in?aZn2+-dependent?manner，J?Biol?Chem?281(2006)10298-10304.