[發明專利]一種丁苯酞舌下片及其制備方法

有效

• 申請號: 201110437906.6
• 申請日: 2011-12-23
• 公開（公告）號: CN103169676A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 赫玉霞;白敏;郝衛華
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司;石藥集團恩必普藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/365;A61K47/34;A61P9/10;A61P9/12
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技術領域

本發明涉及一種丁苯酞制劑，具體涉及一種丁苯酞的舌下片及其制備方法。

背景技術

消旋丁苯酞（dl-3-n-butylphthalide），及其兩種對映異構體：右旋丁苯酞（d-3-n-butylphthalide）和左旋丁苯酞（l-3-n-butylphthalide），都是不溶于水的油狀液體。

臨床上，丁苯酞主要用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中，對血管神經性頭痛、高血壓、動脈硬化引起的慢性頭痛、卒中頭悶頭痛等腦血管疾病的癥狀也有良好的預防和治療。后期開發的左旋丁苯酞也有類似醫療作用。

早在CN93117148.2的實施例11中就公開了一種軟膠囊劑型，由dl-芹菜甲素（即消旋丁苯酞）、二丁基羥基甲苯與植物油組成；在此之后的CN200310119336.1，發明名稱為“丁苯酞軟膠囊及其制備工藝”，希望進一步尋求適合于丁苯酞軟膠囊的處方構成，明確了植物油的種類和囊材的構成等因素。但是在軟膠囊生產中仍然存在滲油、收率低等問題，更嚴重的一點是軟膠囊經過存放，普遍存在崩解時限不合格，釋放度低甚至不釋放的情況，在服用中也存在生物利用度較低等問題。

隨著包合技術的廣泛應用，CN02123000.5，發明名稱為“丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物及其制備方法和用途”，該發明采用丁苯酞環糊精或環糊精衍生物來提高丁苯酞的水溶性。但是在制備包合物的過程中，受到主分子（即丁苯酞）和客分子（即糊精或環糊精衍生物）比例的限制，以及劑型容量的限制，例如硬膠囊劑的制備受裝量限制，片劑制備受片劑大小限制，導致在將包合物進一步開發臨床所需的劑型時遇到困難。例如由于緩釋制劑的用藥劑量是普通制劑的數倍，采用該發明的方法包合制備成的丁苯酞緩釋片藥片大，無法吞服。

CN200410075068.2，發明名稱為“丁苯酞自乳化釋藥體系及其制備方法和應用”，公開了由丁苯酞和乳化劑構成的丁苯酞自乳化體系，以及進一步加入賦形劑后制得的各種自乳化釋藥體系的依托劑型。

CN200710062273.9，發明名稱為“丁苯酞片及其制備方法”，該發明在包合技術和自乳化體系研究的基礎上，公開了環糊精及其衍生物和乳化劑聯合使用來增加丁苯酞的穩定性和溶出度的技術方案。CN200810054975.7，發明名稱為“丁苯酞緩釋片及其制備方法”，所公開的丁苯酞緩釋片中，除含有丁苯酞、β-環糊精和乳化劑外，加入了重量百分比為2～15%親水凝膠骨架材料，制得了適宜服用的緩釋片。

CN200510136358.8，發明名稱為“丁苯酞滴丸及其制備方法”，公開了口服后可以快速起效的丁苯酞滴丸制劑。處方中含有丁苯酞、基質、分散劑和包衣材料。與軟膠囊相比，滴丸口服起效快，吸收好，穩定性好，生物利用度提高。

CN200410012533.8，發明名稱為“一種治療急性缺血性腦卒中的藥劑及其制備方法”，公開了一種由丁苯酞、乳化劑、助乳化劑和賦形劑組成的凍干粉針以期為臨床搶救卒中危重病人提供適用于滴注的劑型。

吉法脂（Gefarnate）是一種有特殊氣味的淡黃色或黃色的澄明油狀液體，日本醫院藥劑師會公開的關于吉法脂膠囊和軟膠囊制劑（醫薬品インタビューフォーム，2008年2月（改訂第２版））中，吉法脂的含量為50mg和100mg，并未將吉法脂這種油狀液體制成適于舌下給藥形式的制劑。

硝酸甘油舌下片是較常用的一種用于冠心病心絞痛的治療及預防的藥物，硝酸甘油為近無色不透明油狀液體，略有揮發性。美國藥典公開的硝酸甘油舌下片Nitrostat的處方中硝酸甘油的含量分別為0.3mg，0.4mg和0.6mg，非活性成分為乳糖、甘油單硬脂酸酯、預膠化淀粉、硬脂酸鈣和二氧化硅。美國專利US6500456公開了硝酸甘油的穩定組合物，含有有效量的硝酸甘油、乳糖、二氧化硅、淀粉，以及由重量百分比0.5-10%的甘油單硬脂酸酯和潤滑劑組成的穩定劑，其中硝酸甘油的重量百分比為0.5-5%。

月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire????????????????????????????????????????????????44/14）作為一種已被歐洲藥典收載的藥用輔料，至今并未檢索到以其為輔料制備舌下含服制劑的報道。