[發(fā)明專利]用于活性藥劑的低溫制粒和貯藏的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110436758.6
• 申請日: 2004-12-17
• 公開（公告）號: CN102657863A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·瑞徹特-福瑞斯;S·科爾姆斯
• 申請（專利權(quán)）人: 愛爾開-阿貝優(yōu)公司
• 主分類號: A61K39/35
• 分類號: A61K39/35;A61K39/36;A61K9/16;A61P37/08;A61J1/00;B01J2/06
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務(wù)所 11038
• 代理人: 李華英

本申請是申請日為2004年12月17日、申請?zhí)枮?00480037811.3、發(fā)明名稱為“用于活性藥劑的低溫制粒和貯藏的方法”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備活性藥物成分的批量(batch)的方法。本發(fā)明還涉及一種密閉容器，其中含有變應(yīng)原產(chǎn)品的液體組合物的低溫顆粒(cryogranule)，另外還涉及一種變應(yīng)原產(chǎn)品的低溫顆粒。

發(fā)明背景

不同活性藥物成分、特別是蛋白質(zhì)基質(zhì)成分的制備以及隨后的制劑，通常在儲存穩(wěn)定性、均勻性以及用于這種制備和制劑的批量物質(zhì)的操作難易程度方面具有一定要求。變應(yīng)原產(chǎn)品就是這類批量物質(zhì)的實例。變應(yīng)原產(chǎn)品通常以水溶液形式獲得，這類含水溶液在儲存之前多數(shù)通常需要凍干。然而，凍干并不是非常適合用于工業(yè)規(guī)模的制備和制劑，這是因為(i)凍干大量原料非常艱巨而且消耗很多勞動力、(ii)凍干要求昂貴的設(shè)備、(iii)還原(reconstitution)這些產(chǎn)品通常也是非常艱巨而且消耗很多時間。

WO?00/06179(Eli?Lilly?&?Co.)公開了一種將激活蛋白C(aPC)的水溶液處理成適合儲存、處理和回收的狀態(tài)的方法。所述方法包括下述步驟：(i)將溶液分成液滴形式，然后(ii)用液氮流將這些液滴冷凍成低溫顆粒。隨后使這些液氮流和低溫顆粒導(dǎo)入一可以阻止低溫顆粒而允許液氮通過的運送裝置。收集所述低溫顆粒并儲存在密閉容器中。低溫顆粒隨后可用作商業(yè)規(guī)模的藥物組合物制備的起始原料。然而，制備上述低溫顆粒需要復(fù)雜的裝置，例如包括前述很難進行維護和清潔的運送裝置在內(nèi)的低溫制粒單元。此外，GMP規(guī)范中關(guān)于使用低溫制粒單元的實施也是非常艱巨且費時的。

WO?03/20959(BTF?Pty?Ltd)公開了一種制備含有大量生物顆粒的產(chǎn)品的方法，其中所述方法包括下述步驟：通過將微滴置于含有低溫液體的容器中形成固體，從而形成冷凍體，接下來在容器中干燥(例如凍干)該冷凍體以形成基本上干燥的固體，然后如果需要的話，給容器蓋上蓋子或?qū)⑵涿芊庥靡援a(chǎn)品的儲存和運輸。

盡管如此，仍然需要一種更合理的用于適合處理和儲存的活性藥物成分批量工業(yè)規(guī)模制備的方法。

發(fā)明簡述

本發(fā)明提供了用于適合處理和儲存的活性藥物成分批量工業(yè)規(guī)模制備的合理方法。

本發(fā)明第一方面涉及如權(quán)利要求1所述的方法。

本發(fā)明第二方面涉及如權(quán)利要求2所述的方法。

本發(fā)明第三方面涉及如權(quán)利要求3所述的方法。

本發(fā)明進一步提供了一種容器，其中含有變應(yīng)原產(chǎn)品的液體組合物的低溫顆粒。

此外，本發(fā)明還提供了一種變應(yīng)原產(chǎn)品的液體組合物的低溫顆粒。

因此，本發(fā)明提供了能夠克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷的有效方法，該方法不需要復(fù)雜的低溫制粒設(shè)備或者繁瑣的凍干步驟。此外，借助本發(fā)明的方法還可能制備得到無菌的低溫顆粒。

附圖簡述

圖1示例性描述了可用于本發(fā)明方法的簡易排列圖。首先將液氮裝填入適當(dāng)?shù)娜萜?例如初步包裝)中。裝填入液氮后，借助配劑泵例如振動泵將活性藥物成分從儲存器中泵入填充頭(filling?head)中。由位于該填充頭下部的孔隙形成微滴，微滴離開填充頭后掉入容器中的低溫介質(zhì)(氮氣)中，從而形成低溫顆粒。為了接下來蒸發(fā)液氮并形成該活性藥物成分的低溫顆粒，可以將容器置于重量計(weight)上。

發(fā)明詳述

如上所述，本發(fā)明提供了制備活性藥物成分批量的方法。

步驟(a)-液體組合物

所述方法包括第一步驟(a)提供含有活性藥物成分的液體組合物，其中所述液體組合物具有凝固點(freezing?temperature)。

所述液體組合物優(yōu)選為含水溶液或混懸液，特別是含水溶液。含水溶液通常為含有至少50％(v/v)水的液體溶液。其實例是純凈水以及與一種或多種混溶性溶劑例如短鏈醇如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇，短鏈酮如丙酮，以及多元醇如甘油混合的水。該液體組合物(如含水溶液)可以進一步含有可藥用溶質(zhì)，例如糖類如蔗糖、和崩解劑如非離子型表面活性劑。

特別適用于本發(fā)明的活性藥物成分是那些容易通過剪切力例如重復(fù)冷凍-解凍循環(huán)降解的活性藥物成分。其具體實例是變應(yīng)原產(chǎn)品和蛋白質(zhì)基質(zhì)成分，例如酶制劑等。目前最感興趣的活性藥物成分是變應(yīng)原產(chǎn)品。