[發明專利]蔥蓮中具有抗腫瘤作用的化合物及其分離制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110435049.6
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN102532148A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 張勇慧;姚廣民;王富乾;張錦文
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;C07D491/18;A61K31/4741;A61K31/4748;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及抗腫瘤化合物化合物，具體涉及抗腫瘤化合物化合物分離純化過程，結構確證，抗腫瘤細胞增殖作用實驗等內容。

背景技術

人早急性幼粒白血病是以早幼粒細胞增生為主的急性白血病，為急性髓細胞白血病(AML)的一種特殊類型，被FAB協作組定為急性髓細胞白血病M3型。急性早幼粒細胞白血病在臨床上并不少見，發病人群以30～38歲之間年青者為主。中國發病率比西方國家高出10％，一些地區(東北油田)發病率在AML中所占比例高達20％～30％。

蔥蓮(Zephyranthes?candida)是蒜科蔥蓮屬多年生草本植物蔥蓮(Zephyranthes?candida?(Lindl.)Herb)的全草。在日本亦稱“玉簾”，原產南美，我國南部廣泛引種栽培，資源豐富。民間以全株入藥，有平肝熄風、散熱解毒的功能；用于小兒急驚風、癲癇；外用于癰瘡紅腫。在秘魯同屬的植物Zephyranthes?parul被用作治療腫瘤，而蔥蓮在非洲做為藥用植物被廣泛用于治療糖尿病。

發明內容

我們在抗腫瘤活性篩選的指導下，對蔥蓮抗腫瘤活性成分進行了系統研究，分離得到了化合物1-16，其中N-甲基文殊蘭定堿、N-丙酸乙酯基文殊蘭定堿、N-丁酸乙酯基文殊蘭定堿、N-苯乙基文殊蘭定堿、N-異戊基文殊蘭定堿、甲氧基尼潤堿、蔥蓮新堿、蔥蓮堿A和蔥蓮堿B為新化合物。結構式如(I)所示。通過這16個化合物對5種人體腫瘤細胞抗腫瘤活性研究，發現化合物3、5、6、7、8對白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和結腸癌HT-29腫瘤細胞細胞增殖有抑制活性。

本發明涉及蔥蓮中相關生物堿類化合物的分離制備、以及它具有抑制白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和結腸癌HT-29腫瘤細胞細胞增殖的活性。可以作為治療白血病、肺癌、肝癌、結腸癌等腫瘤疾病的藥物。

(I)化合物1-16結構式

本發明的任務是提供具有以下式II所示結構的化合物，

其中

R₁可以為以下芳環或雜環：二氫化吡咯、2-二氫化吡咯、1-二氫化吡咯、2-惡唑啉、3-惡唑啉、2-咪唑啉、二氫吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、二氫嘧啶、嘧啶、苯環；

R₂-R₁₀可以相同或不同，可以分別、同時或各自為氫、羥基、含1-8個碳的烷基、鹵素、硝基、1-8個碳的烷氧基、羰基、羧基、醛基或氨基；

n為亞甲基的數目，可為0-7個。

本發明的另一個任務是提供具有以下式III所示結構的化合物，

其中

R₁可以為以下芳環或雜環：二氫化吡咯、2-二氫化吡咯、1-二氫化吡咯、2-惡唑啉、3-惡唑啉、2-咪唑啉、二氫吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、二氫嘧啶、嘧啶、苯環；

R₁-R₁₀可以相同或不同，可以分別、同時或各自為氫、羥基、含1-8個碳的烷基、鹵素、硝基、1-8個碳的烷氧基、羰基、羧基、醛基或氨基；

X可以為任一種鹵素或有機酸的酸根離子或無機酸的酸根離子，所述的有機酸的酸根離子或無機酸的酸根離子可以是SO₄^2-、NO₃^-、PO₃^2-、HCO₂^-、CH₃CO₂^-、CO₂^2-、草酸根離子、檸檬酸根離子、蘋果酸根離子或乳酸根離子。

本發明的又一個任務是提供具化合物N-苯乙基文殊蘭定堿、蔥蓮堿A和蔥蓮堿B，其結構式分別為：

和

和

本發明提供的上述化合物具有抗腫瘤作用，可用于制備抗腫瘤藥物，具體可用于制備治療白血病、肺癌、肝癌或結腸癌的藥物。

本發明還提供了化合物1-16的植物來源及其分離純化方法以及衍生物和類似物的結構。