[發明專利]信筒子醌在制備治療自身免疫疾病藥物方面的應用

有效

• 申請號: 201110434108.8
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN102488678A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 張榮信;薛振毅
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P37/02;A61P37/06;A61P21/04;A61P1/16;A61P1/04;A61P13/12;A61P17/00;A61P29/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P15/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術領域

本發明屬于中藥應用技術領域，涉及中藥單體信筒子醌（Embelin）在制備作為治療自身免疫性疾病、神經系統炎癥性疾病藥物方面應用。

背景技術

樹突狀細胞(dendritic?cells,?DC)是已知的機體內功能最強的抗原呈遞細胞(?antigen-presenting?cells,?APC),也是目前發現的能直接激活初始型T細胞的APC^[1]。發生炎癥時,DC最先與抗原接觸進而捕獲抗原,?經加工處理后使抗原肽與MHC分子結合而提呈到其他免疫細胞表面,引起細胞因子分泌,在第一、第二信號共同作用下，激活?T?淋巴細胞，產生特異性的免疫應答反應；另一方面DC可誘導胸腺清除自身反應性細胞、分化調節性細胞,維持自身耐受,成為介導免疫應答與耐受的關鍵因素^[2]。因此，APC?是免疫反應的首要環節。免疫樹突狀細胞是免疫系統的前沿“哨兵”，加拿大科學家斯坦曼（Ralph?M.?Steinman）因發現樹突狀細胞而獲得2011年諾貝爾生理學和醫學獎。諾貝爾生理學與醫學獎評委會評價他的成就為“發現了免疫應答的‘守門人’，從而徹底革新了我們對于免疫系統的認識”。免疫樹突狀細胞起始的不同信號決定免疫系統的免疫反應類型和反應程度。自身免疫疾病是由于免疫系統異常或者免疫系統過度激活而導致的自身免疫系統攻擊自身組織或細胞而產生的疾病。因此，抑制免疫樹突狀細胞分化和激活的物質可以抑制免疫系統的激活，有望成為治療自身免疫性疾病和器官移植后免疫排斥的藥物。

一般認為，人體?DC有不同的DC亞群存在，如:郎罕細胞、DC1?和?DC2?。DCl與單核、粒細胞有共同的祖細胞，能分化成為巨噬細胞；DC2與?T?、NK細胞有共同的前體細胞，能分化成為淋巴細胞。若根據其分化發育主要經歷的四個階段即分化程度，DC又可分為?4類：骨髓中起源于?CD34+多能干細胞的遠祖細胞，外周血中的前體細胞，定居于外周組織中的未成熟?DC(immature?DC,?iDC)，定居于次級淋巴組織中的成熟?DC(mature?DC,mDC)?^[3]。鑒于DC前體細胞在不同分化階段,不同的微環境中,發揮著不同的生物學功能。Banchereau將DC的發育分為4個階段:(1)骨髓中的祖細胞；(2)與病原體相互識別前在血液、淋巴管和淋巴組織中巡邏的DC前體,它們可分泌大量的細胞因子使炎癥局限化；(3)駐留組織的不成熟DC,它們擁有強大的吞噬功能便于抗原的攝取；(4)成熟DC,出現于次級淋巴器官中,高表達協同刺激分子進行抗原的提呈^[4]。

DC?的成熟狀態決定免疫應答的結局。iDC?就象體內的“衛兵”，起著免疫監視的作用，它分布于幾乎所有組織和器官，具有強大的內吞作用，持續地從外周組織攝取抗原遷移至局部次級淋巴組織，但其抗原提呈功能低下。在無感染和無組織損傷的正常生理狀態下，存在于外周組織的iDC不斷地攝取自身抗原及非感染環境中的蛋白質(如呼吸道和消化道中的蛋白質)，進入引流淋巴結，誘導外周耐受^[5]。?“耐受性DC”可能通過如下機制誘導耐受:（1）誘導?T細胞的無能或低能反應。?耐受性DC低水平表達MHC分子，幾乎不表達CD40,?CD80,CD86,?IFA3,ICAM-1等激活T細胞所必須的第二信號分子；(2)誘導T細胞凋亡。抗原特異性T細胞TCR與表達FasL的DC的MHC結合的同時，其Fas與?DC表面FasL結合，介導這些T細胞凋亡^[6]。(3)誘導調節性?T細胞產生。?耐受性?DC?能夠促進初始?T細胞轉化為?T-reg，反過來T-reg又可以誘導DC前體轉化為耐受性?DC^[7]。這種機制使得機體的免疫系統能夠更好地識別和防御炎癥和組織損傷時的“危險信號”(?danger?signal?)，而對自身抗原和無害的外源性抗原保持耐受。