[發明專利]甲磺酸加貝酯藥物組合物及其凍干粉針劑的制備方法

有效

• 申請號: 201110432199.1
• 申請日: 2011-12-21
• 公開（公告）號: CN102526017A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 柯少鴻
• 申請（專利權）人: 湖北德康藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/235
• 分類號: A61K31/235;A61K47/22;A61K47/18;A61K9/19;A61K47/26;A61P1/18;A61P29/00
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司 42104
• 代理人: 馬輝

技術領域

本發明涉及一種藥物凍干制劑及其制備工藝，具體是指一種甲磺酸加貝酯藥物組合物及其凍干粉針劑的制備方法。

背景技術

甲磺酸加貝酯的化學名為對-(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯的甲磺酸鹽，是一種非肽類蛋白的抑制劑，可抑制胰蛋白酶、激汰釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，從而制止這些酶所造成的病理生理變化。在動物實驗性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、減輕胰腺損傷，同時血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情況也明顯改善。用于急性輕型(水腫型)胰腺炎的治療，也可用于急性出血壞死型胰腺炎的輔助治療。

甲磺酸加貝酯在水中易溶解，在水溶液中易水解成對羥基苯甲酸乙酯，在強酸、堿性水溶液中酯鍵斷裂開環，不穩定，容易造成患者對藥物的不良反應。

為此，不少生產廠家在注射液中加入藥用輔料以提高注射液的穩定性，但是效果不是很好，也沒有從根本上解決問題。

目前，生產上市的及臨床上使用的甲磺酸加貝酯大多為粉針劑。但甲磺酸加貝酯現有凍干粉針劑副作用較多，穩定性較差，影響了該產品的廣泛使用。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種副作用少、質量穩定的甲磺酸加貝酯藥物組合物。

本發明的另一個目的是提供一種穩定性好、易于工業化生產的甲磺酸加貝酯藥物組合物的凍干粉針劑的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明甲磺酸加貝酯藥物組合物，由活性成分甲磺酸加貝酯和藥學上可接受的藥用輔料組成，其中藥學上可接受藥用輔料是維生素C和甘氨酸，各組分重量份數為：甲磺酸加貝酯50～200、維生素C?200～900、甘氨酸200～1200。

甲磺酸加貝酯與各藥用輔料的優選重量份數為：甲磺酸加貝酯100～150、維生素C?300～600、甘氨酸400～800。

甲磺酸加貝酯與各藥用輔料的最佳重量份數為：甲磺酸加貝酯100、維生素C?500、甘氨酸620。

上述藥用輔料中還包含有右旋糖酐，所述右旋糖酐與甲磺酸加貝酯的重量比為1∶4～1∶6。

本發明還提供上述甲磺酸加貝酯藥物組合物作為凍干粉針劑的制備方法，該方法包括以下步驟：

a、在無菌室內按處方量稱取甲磺酸加貝酯、維生素C、甘氨酸置于無菌容器中，加注射用水至溶液配制量體積的60～75％，攪拌并使之溶解，加注射用水至溶液配制量，攪均；所述處方量是以1000支甲磺酸加貝酯凍干粉針劑含有甲磺酸加貝酯50～200g、維生素C?200～900g、甘氨酸200～1200g的量計；

b、以g/ml計，加入0.05～0.1％的藥用炭，攪拌20～30分鐘，粗濾脫炭；

c、檢測濾液pH值及含量，待濾液各項檢查合格后，再以Φ0.22um的無菌濾膜精濾，灌裝后裝入冷凍機中冷凍干燥，即得注射用甲磺酸加貝酯藥物組合物的凍干粉針劑。

在上述步驟a中，還加有右旋糖酐，所述右旋糖酐的加入量與甲磺酸加貝酯的的加入量的重量比為1∶4～1∶6。

【用法用量】本藥僅供靜脈點滴使用，每次100mg，治療開始3天每日用量300mg，癥狀減輕后改為100mg/日，療程6～10天，先以5ml注射用水注入盛有加貝酯凍干粉針瓶內，待溶解后即移注于5％葡萄糖液或林格氏液500ml中，供靜脈點滴用。點滴速度不宜過快，應控制1mg/kg/h以內，不宜超過2.5mg/kg/h。

維生素C又叫L-抗壞血酸，為水溶性強抗氧化劑，且具有弱酸性。而甘氨酸因具有氨基和羧基的兩性離子，故有很強的緩沖性。由于甲磺酸加貝酯在水中易溶解，在強酸、堿性水溶液中酯鍵斷裂開環，不穩定，容易造成患者對藥物的不良反應；而甲磺酸加貝酯在弱酸的環境下較為穩定。因此，在藥物組合物中添加維生素C和甘氨酸，保持局部環境弱酸性，有利于防止甲磺酸加貝酯水解，抑制甲磺酸加貝酯的酯鍵斷裂開環，使得甲磺酸加貝酯藥物組合物更穩定，從而降低患者對藥物的不良反應。

右旋糖酐具有增加血容量、抑制血小板和紅細胞聚集、抑制凝血因子Ⅱ、滲透性利尿作用，可以降低患者對藥物的不良反應。

凍干粉針劑是在無菌環境下將藥液冷凍，將原料藥“摻”在某些輔料或溶在某些溶媒中，經過一定的加工處理制成不同形式的制劑。由于冷凍干燥在低溫下進行，干燥能排除95～99％以上的水份，從而減少在生產過程中甲磺酸加貝酯水解的可能性，而且使干燥后產品能長期保存而不致變質。