[發明專利]硫酸依替米星膠束凍干粉針及其制備方法

無效

• 申請號: 201110431888.0
• 申請日: 2011-12-21
• 公開（公告）號: CN102512365A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 鄒濟高
• 申請（專利權）人: 無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司;江西濟民可信集團有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/19;A61K31/7036;A61K47/34;A61P31/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種硫酸依替米星的納米膠束，包含：

硫酸依替米星、雙親性分子、

其中所述的雙親性分子選自：PEG衍生化磷脂和其它磷脂，其中，PEG衍生化磷脂結構中磷脂部分的脂肪包含的碳原子數為10～24個，磷脂部分選自磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰肌醇(PI)磷脂酰絲胺酸(PS)二磷脂酰甘油、縮酸磷脂、溶血磷脂膽堿(LPC)、溶血乙醇胺磷脂(LPE)；

其它磷脂選自：磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、大豆磷脂、膦脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、氫化卵磷脂；

其中硫酸依替米星和雙親性分子的摩爾比是1∶2～1∶10，納米膠束的粒徑范圍為5～100nm。

2.根據權利要求1的納米膠束，其特征在于，其中

PEG衍生化磷脂的脂肪酸選自月桂酸(12碳)、肉豆蔻酸(14碳)、棕櫚酸(16碳)、硬脂酸或油酸或亞油酸(18碳)、廿酸(20碳)、山俞酸(22碳)、lignocerate(24碳)，磷脂中的磷脂選自：磷脂酰乙醇胺，尤其是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺；其聚乙二醇分子量范圍為1000～10000。

3.根據權利要求1的納米膠束，其特征在于，其中聚乙二醇衍生化磷脂是聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。

4.根據權利要求1的納米膠束的制備方法，其特征在于，包括以下步聚：

1)將硫酸依替米星和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有機溶劑中；

2)除去有機溶劑，制得硫酸依替米星聚合物脂膜；

3)向上述(2)得到的聚合物脂膜中加入水或緩沖溶液，在25～70℃下水化；

4)渦旋振搖或超聲，得到包載硫酸依替米星的聚乙二醇衍生化磷脂納米膠束。

5.一種含有硫酸依替米星納米膠束的制劑，

包括權利要求1的硫酸依替米星納米膠束，配方中根據需要加入抗氧劑、滲透壓調節劑、pH值調節劑或金屬離子絡合劑。

其中所述抗氧劑，選自如水溶性抗氧劑(抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉，用量范圍為0.01～1％)和脂溶性抗氧劑(生育酚、BHA、沒食子酸丙酯，用量范圍為0.01～1.0％)。

其中所述金屬絡合劑，如EDTA。

其中所述pH調節劑(各類緩沖系統如枸椽酸-枸椽酸鈉、檸檬酸-檸檬酸鈉、醋酸-醋酸鈉、磷酸鹽等)，調節藥液pH值范圍為4.5～7.0。

其中所述滲透壓調節劑(氯化鈉、葡萄糖、甘露醇)，所述的滲透壓調節劑指各類藥劑上可接愛的用于調節等滲的鹽和碳水化合物，調節滲透壓至人體等滲或偏高滲(人體液滲透壓范圍290～310mmol/L)。

6.權利要求5的制劑，配方組成如下：

7.權利要求5的制劑的制備方法，包括以下步聚：

步驟1，將硫酸依替米星和聚乙二醇衍生化磷脂溶于有機溶劑中；

步驟2，除去有機溶劑，制得硫酸依替米星聚合物脂膜；

步驟3，向上述(2)得到的聚合物脂膜中加入水或緩沖溶液，在25～70℃下水化；

步驟4，渦旋振搖或超聲，得到包載硫酸依替米星的聚乙二醇衍生化磷脂納米膠束。

步驟5，用pH調節劑將得到的納米膠束溶液的pH值調至3.0～8.0，

步驟6，將得到的納米膠束溶液冷凍干燥，制成凍干形式的制劑。

8.根據權利要求7的制備方法，其中步驟(1)中的所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、氯仿或他們的混合物，在本發明的步驟(2)中通過減壓除去有機溶劑和/或在真空條件下除去有機溶劑，在本發明的方法步驟(3)中的緩沖溶液為枸椽酸、檸檬酸或磷酸緩沖溶液。在本發明的方法步驟(4)中渦旋振搖或超聲1～5分鐘。

9.根據權利要求7的制備方法，步驟如下：將硫酸依替米星、聚乙二醇衍生化磷脂、脂溶性添加劑溶于有機溶劑中，置于燒瓶中，利用旋轉蒸發儀，揮干有機溶劑，在圓底燒瓶表面形成薄而均勻的膜，漿水溶性添加劑(水溶性抗氧劑、滲透壓調節劑、pH值調節劑、金屬離子絡合劑)、及凍干支持劑溶于水中，將該水溶液加到圓底燒瓶中，振蕩水化，過0.22um的微孔濾膜過濾除菌，制備成的納米膠束的粒徑范圍為10～50nm。再凍干制成凍干制劑。

10.根據權利要求7的制備方法，配方如下

制備工藝如下：

1)稱取硫酸依替米星100g和聚乙二醇2000二硬脂酰磷脂酰乙醇胺500g溶于1000m?l無水乙醇中，混合均勻，減壓除去乙醇，得到硫酸依替米星的聚合物膜；

2)將500g山梨醇、5g硫代硫酸鈉和0.5g?EDTA溶于水，加入所得的聚合物脂膜中，再加入枸椽鹽緩沖溶液高pH值至6.0，水浴加熱至60℃水化1小時，得到硫酸依替米星聚乙二醇2000硬脂酰磷脂酰乙醇胺包載納米膠束；

3)將得到的納米膠束溶液冷凍干燥，得到硫酸依替米星的凍干制劑。