[發明專利]一種消除或減弱加速血液清除現象產生的方法

無效

• 申請號: 201110431325.1
• 申請日: 2011-12-21
• 公開（公告）號: CN103169981A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 鄧意輝;佘振南;王龍;嚴米娜;王春玲;趙永雪
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/34;A61K49/12;A61K51/06
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種消除或減弱加速血液清除現象產生的方法，具體涉及一種通過改變給藥間隔來消除或減弱加速血液清除現象。

背景技術

活性化合物的體內藥動學行為對其治療效果有決定性影響，一些在體外實驗中顯示出優秀藥理活性的候選化合物正是由于其體內藥動學性質的不理想而被中止開發。所以將活性化合物載體化，從而改善其體內藥動學參數的策略在藥物制劑的開發過程中得到了廣泛而深入的應用。其中，使用聚乙二醇（polyethylene?glycol，PEG）對活性化合物進行修飾（又稱為藥物分子的PEG化）或將活性分子載入聚乙二醇化載體（又稱為PEG化載體）是最為常用的手段，并獲得了一些非常成功的案例。例如，將血液中消除極快的蛋白多肽（如腺苷脫氨酶、天冬酰胺酶、干擾素a-2b或粒細胞集落刺激因子等）進行PEG修飾后，其血液循環半衰期顯著延長，可以在降低給藥頻率的同時保證療效（胡永祥，牛津梁，張文博，等．聚乙二醇修飾藥物技術的研究進展[J]．中國生化藥物雜志，2004，25(6)：369．373）；將血液中代謝較快且具有嚴重心臟毒性的阿霉素裝載于PEG化脂質體中（Doxil^?），不僅大大降低了其心臟毒性，而且其療效得到顯著提升。

鑒于PEG化載體/藥物的獨特優勢，被FDA認可的靜脈注射安全性，以及上市產品所帶來的可觀社會效益和經濟效益，世界各國政府都投入大量的人力、財力和資源，進行諸如PEG化脂質體、PEG化樹枝狀（dendrimer）給藥系統、PEG化納米粒、PEG化膠束、PEG化藥物、PEG化酶等方面的研究，特別是PEG化結合主動靶向配體、基因轉染、細胞穿透肽、RNA干擾治療等21世紀主攻方向的研究。

但是自2000年以來，PEG化制劑給藥的安全性和治療的有效性受到了挑戰。鑒于大多數PEG化制劑在臨床應用上需要多次給藥，Dams等（Dams?ETM,?Laverman?P,?Oyen?WJG,?et?al.?Accelerated?blood?clearance?and?altered?biodistribution?of?repeated?injections?of?sterically?stabilized?liposomes?[J].?J?Pharmacol?exp?Ther,?2000,?292:?1071–1079）以⁹⁹_mTc標記脂質體，研究大鼠重復注射PEG化脂質體后的藥動學參數和組織分布變化情況，意外的發現第二次注射的脂質體血漿水平出現極大降低（20分鐘時的濃度約為首次注射的10%），且肝攝取量從8.1±0.8%驟升至46.2±9.8%，即為加速血液清除（Accelerated?Blood?Clearance，ABC）現象。目前研究者對ABC現象的機制還不十分明確，其可能的機理是：首次注射的PEG化脂質體，作為抗原激活脾臟B細胞，該B細胞增殖分化為漿細胞后分泌相應抗體，此抗體與之后注射的脂質體表面的PEG結合，隨后激活補體系統，通過補體C3片段對PEG化脂質體的調理作用而加快單核巨噬細胞系統對其的攝取，導致PEG化脂質體快速從血液中清除（佘振南,?翟文君,?鄧意輝,?“加速血液清除”現象中的免疫機制分析[J].?沈陽藥科大學學報,?2011.?28(9):?760-768.）。