[發明專利]吉非替尼的蘋果酸加成鹽及其制備和應用

有效

• 申請號: 201110431321.3
• 申請日: 2011-12-21
• 公開（公告）號: CN103172576A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 鄧意輝;何琳;佘振南
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07C59/245;C07C51/41;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及吉非替尼的蘋果酸加成鹽，及其制備和應用。

背景技術

吉非替尼（Gefitinnib，ZD1839，商品名：易瑞沙，IressaTM）的上市制劑為片劑，由阿斯利康公司生產。吉非替尼片于2002年首次獲準在日本上市，2003年在美國、澳大利亞等多國上市，2005年在我國上市，目前臨床上主要用于治療既往接受過化學治療或不適于化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。研究表明，吉非替尼對晚期頭頸部癌、晚期結直腸癌、晚期前列腺癌和晚期乳腺癌均有較好療效（劉倩琦．抗癌藥lressa[J]．藥學進展，2002，26(6)：374-376.）。吉非替尼作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），屬于分子靶向藥物，通過與表皮生長因子受體（EGFR）細胞內結構域中高度保守的ATP結合位點競爭性結合EGFR，限制膜內區酪氨酸自磷酸化，降低酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR介導的腫瘤細胞信號轉導系統，抑制腫瘤細胞增殖及轉移并促進腫瘤細胞凋亡。吉非替尼的結構如下：

癌癥患者口服吉非替尼后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時，每天給藥1次可出現2-8倍蓄積，經7-10天的給藥后達到穩態；24小時間隔用藥時，循環血漿藥物濃度一般維持在2-3倍之間。癌癥患者口服該藥的的平均吸收生物利用度為59%。吉非替尼的水溶性較差，pH?1時略溶，pH?4~6之間溶解度急劇下降，當pH?>7時幾乎不溶。一項健康志愿者口服該藥的研究表明，當維持pH?>5時，吉非替尼的吸收會減少47%。作為藥物主要吸收部位的腸道的pH值在6~8間，在此范圍內吉非替尼溶解度較低可導致其口服吸收生物利用度不高。迄今普遍認為，藥物水溶性低，如小于3mg/mL時，體內給藥的溶出度將在吸收過程中起限速作用，吉非替尼在室溫下的水溶性遠達不到此閾值。所以，解決吉非替尼的溶解度問題成為其相關制劑開發的瓶頸。

吉非替尼進入體內后依靠CYP3A4酶代謝，CYP3A4的主要表達部位在肝臟，但腸細胞亦含大量CYP3A4，它位于人小腸的柱狀上皮細胞，形成一道口服藥物腸道吸收的屏障，這也是影響吉非替尼口服吸收的一個因素。吉非替尼口服制劑（申請號200410094557.2）公開了以吉非替尼為有效成分的固體口服制劑，但其發明人忽略了此藥物在人體腸道環境下（pH6~8）水溶性極差，從而難以獲得良好的口服生物利用度和穩定的吸收。此外，口服吉非替尼片劑時可發生嚴重或持續的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食等毒副反應（吳洪斌，吉非替尼不良反應的臨床表現及其處理，藥物不良反應雜志，2006,8（1）：28-30）。中國專利200610200201.1提供了一種供注射用的裝載吉非替尼的緩釋微粒制劑，但其制備工藝中需要使用二氯甲烷作為溶媒，而二氯甲烷對生物體的中樞神經系統具有較大的毒性并且具有致突變性，因此必須對產品的溶劑殘留進行嚴格控制，增加了生產成本。

所以，從根本上改善吉非替尼的溶解性，尋找一種可在溶液中穩定存在的藥用鹽，對于提高吉非替尼的口服生物利用度，或是推進此藥物其他劑型的開發都至關重要。

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發明內容

發明人意外的發現，將吉非替尼與蘋果酸成鹽時可以顯著的改善其水溶性，并能得到穩定性良好的吉非替尼蘋果酸加成鹽的水溶液，此吉非替尼蘋果酸加成鹽的溶液或從中分離得到的固體可用于液體或固體制劑的制備。基于此，本發明提供了一種吉非替尼的蘋果酸加成鹽，其制備方法和相關應用。

吉非替尼的蘋果酸加成鹽，以下可以簡稱為“本發明的化合物”。吉非替尼蘋果酸加成鹽中的蘋果酸是D-蘋果酸、L-蘋果酸或DL-蘋果酸中的一種或幾種。也就是說，本發明的化合物可以是吉非替尼D-蘋果酸加成鹽、吉非替尼L-蘋果酸加成鹽或是吉非替尼DL-蘋果酸加成鹽。

本發明的化合物具有如下的結構：

其中n大于等于2

本發明的吉非替尼蘋果酸加成鹽，其中吉非替尼與蘋果酸的物質的量的比小于等于1:2；作為優選，吉非替尼蘋果酸加成鹽中吉非替尼與蘋果酸的物質的量的比為1:2~1:20，即上述結構式中n的取值為大于等于2并且小于等于20；作為更優選，吉非替尼與蘋果酸的物質的量的比等于1:2，即上述結構式中n的取值為2。本發明的吉非替尼蘋果酸加成鹽在水中具有良好的溶解性且能以水溶液的形式穩定存在。