[發明專利]一種利用發酵牛膽汁和復合膽紅素鈣制備牛膽結石的方法

無效

• 申請號: 201110430840.8
• 申請日: 2011-12-21
• 公開（公告）號: CN102512451A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 石聿新;蔡紅嬌;羅張龍
• 申請（專利權）人: 武漢健民大鵬藥業有限公司
• 主分類號: A61K35/413
• 分類號: A61K35/413
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 汪俊鋒

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，涉及一種中藥原料藥的制造方法，尤其涉及一種制備牛膽結石的方法。

背景技術

牛膽結石即牛黃，是珍貴的中藥材。它具有清心、豁痰、開竅、涼肝、息風、解毒等功效。我國許多名貴中成藥，如：安宮牛黃丸、六神丸等均以牛黃為主藥配制而成。但是牛體內自然成石率僅為1~2%，因此，藥用資源非常稀缺，價格昂貴，依賴進口，不僅花費了大量的外匯，而且也制約了我國傳統醫藥工業的發展。

1956年以來，我國的醫藥工作者積極從事人工牛黃的研究，1971年人工牛黃應用于中成藥組方中，部分緩解了天然牛黃的供需矛盾。但這種人工牛黃主要是膽酸、豬去氧膽酸和極微量的膽紅素以及大量淀粉研末過篩而得的粉末，不是牛膽結石，其成份、結構、含量及已知各種微量成份均與天然牛黃相差太遠，不具備天然牛黃的性狀、結構、成份、含量特征，臨床療效遠不及天然牛黃。

上世紀70年代以來，我國云南、廣東、內蒙等地的醫藥工作者，在活牛膽囊內培植牛黃的實驗研究獲得了成功。但需對牛體進行剖腹手術并且該手術比較復雜，而且2~3年才能剖腹取出尼龍絲網，刮下棕黃色附著物。成石率低，產量小，膽紅素含量低，質量不穩定。而且，此產品并不是牛膽結石，而是沉積在尼龍絲網上的棕黃色膽色素鈣顆粒及粘液。刮下干燥后所形成的粉末。因此，不可能規模化生產。

上世紀70年代初，武漢同濟醫科大學附屬同濟醫院肝膽外科蔡紅嬌醫師在對人類膽結石形成的原因和機理進行研究，并獲得成功的基礎上，進一步用此原理進行牛膽囊膽汁內培育牛膽結石的研究，取得了成功并于1989年申報了“一種人工體外制作牛膽結石的方法”的發明專利（申請號89100505.6）。利用該方法制作的牛膽結石，其外觀、結構、成份、含量與天然牛黃基本相同。但是限于當時的條件，特別是1985版《中國藥典》對牛黃的膽酸、膽紅素含量未作規定，因此，其制成的牛膽結石的膽紅素、膽酸等含量較低。不僅如此，上述方法除配方的牛膽汁之外，制備膽紅素鈣，多用豬膽汁代替，膽汁未經細菌發酵即可以成石。因此，其制成的牛膽結石卻含有豬去氧膽酸。中國藥典1990年版一部明確規定：牛黃是牛膽結石，含膽紅素35%以上，膽酸6%以上，并規定了相應的鑒別和檢測方法。因此用上述方法制成的牛膽結石不能滿足新的《中國藥典》對牛膽結石規定的藥用要求。

2000年，由武漢大鵬藥業有限公司組織科研人員在ZL89100505.6發明專利的基礎上，根據1990年版《中國藥典》要求，研制了一種新的在牛體外制備牛膽結石（即體外培育牛黃）的方法。該方法既適應規模化生產要求，生產出的產品又能滿足新的《中國藥典》要求。并于2001年申報了專利（申請號01133550.5）。該方法是在牛膽汁加入一定量的大腸桿菌、腸球菌、變形桿菌的單一菌液或其組合菌液，對牛膽汁進行細菌發酵處理。再利用發酵牛膽汁和澄清飽和鈣鹽溶液制取有效成份的沉淀物，然后根據藥用要求加入適量的膽紅素、膽酸、去氧膽酸和無機鹽后，制作復合膽紅素鈣。再利用復合膽紅素鈣和發酵牛膽汁在體外培育牛膽結石。由于現在生產規模不斷擴大，原方法中的有效成份容易分解，外形不均一，自然干燥方式周期太長，已不能適應更大規模的工業化生產要求。

發明內容

本發明是在ZL01133550.5發明專利的基礎上，根據更大規模的工業化生產要求和成本控制原則而研制的一種生產周期更短，成本更低的在牛體外制作牛膽結石（即體外培育牛黃）的方法。

本發明的技術方案如下：

1、制備成石膽汁

在15~37℃下，?每千克干燥的復合膽紅素鈣混合發酵牛膽汁500~1500ml、?0.4g~1.2g焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或硫代硫酸鈉的單一組份或其混合物作為抗氧劑，再按發酵牛膽汁：純化水（1~3）：1的體積比例加入純化水，充分攪拌后，靜置，制成成石膽汁；

2、培育牛膽結石

對成石膽汁用酸液調節pH值在6.8以下，然后對成石膽汁進行偏軸定向旋轉，待形成類球形結石后，停止旋轉，靜置培育，取出結石；

3、牛膽結石的整形

取出結石，放入整形機中，在轉速300~500轉/分鐘，溫度18~26℃的條件下整形15~30分鐘，

4、牛膽結石的低溫真空干燥

將整形后的牛膽結石放入低溫真空干燥箱中，在溫度20~40℃，真空度0.015~0.045MPa的條件下干燥18~30小時。