[發明專利]提高生物利用度的度他雄胺制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110430444.5
• 申請日: 2011-12-20
• 公開（公告）號: CN103169712B
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 虞忠;魯定國;楊春維
• 申請（專利權）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K47/44;A61K47/26;A61K47/22;A61K47/28;A61K9/48;A61P13/08
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司11129
• 代理人: 張濤

技術領域

本發明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種提高了溶出度和生物利用度的度他雄胺制劑，本發明還涉及該藥物組合物的制備方法。

背景技術

度他雄胺(Dutasteride)是一種用于治療前列腺增生的藥物。

度他雄胺水溶解性很差，因此生物利用度低。葛蘭素公司制備的度他雄胺制劑AVODART是將主藥度他雄胺用辛/癸酸甘油酯溶解，形成液體后封裝于軟膠囊中，制備成軟膠囊劑，希望能提高其生物利用度。但是該產品生物利用度仍然不高，僅約為60％(參見FDA的AVODART說明書中記載)。

因此，有必要進行研究，開發出新的制劑配方，提高度他雄胺溶解性，得到進一步提高生物利用度的度他雄胺制劑。

發明內容

本發明的目的是解決度他雄胺溶出度低的問題，提供一種提高了生物利用的度他雄胺組合物。

本發明人發現，如果使度他雄胺形成乳化系統，可以有效提高其溶出度，進而提高其生物利用度。而在制備度他雄胺制劑中添加表面活性劑，則可使溶解在油性介質中度他雄胺形成一個自乳化系統，增加溶解性，達到發明的目的。

發明人通過反復試驗和探索，篩選了度他雄胺制劑合適的油性介質、表面活性劑、助表面活性劑等，得到了適用于度他雄胺的上述輔劑的種類及各自的適宜用量，經過實驗證實，可以顯著提高制劑中度他雄胺的生物利用度。制劑中度他雄胺完全溶解在油性介質中，并在表面活性劑的作用下，形成一個自乳化系統，不僅使度他雄胺得到有效的分散，還大大增加了其溶解性。

具體的組合物如下：

一種度他雄胺組合物，含有度他雄胺、30％～70％(W/W)油性介質和0％～0.3％(W/W)的抗氧化劑，其特征是還含有25％～66％(W/W)的表面活性劑和0％～10％(W/W)的助表面活性劑；

所述的油性介質不需要特別的限定，只要能溶解度他雄胺且藥物可接受即可，如可以是中鏈脂肪酸甘油酯、長鏈脂肪酸甘油酯或者中鏈脂肪酸甘油酯與長鏈脂肪酸甘油酯的混合物。

優選長鏈脂肪酸甘油酯。其中，中鏈脂肪酸甘油酯選自C8～C10的脂肪酸甘油單、雙、三酯或其混合物，優選辛酸甘油酯或癸酸甘油酯；長鏈脂肪酸甘油酯選自C12～C18的脂肪酸甘油單、雙、三酯或其混合物，優選單油酸甘油酯、三油酸甘油酯、大豆油、玉米油或芝麻油；油性介質的含量為30％～70％(W/W)。

上述組合物中添加10％(W/W)以下的助表面活性劑，能夠更好地形成自乳化系統。所述助表面活性劑選自乙醇、丙二醇或甘油中的一種或多種。

上述組合物中添加0.3％(W/W)以下的抗氧化劑，制劑的穩定性則更好；所述抗氧化劑選自二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚或特丁基對苯二酚中的一種或多種。

上述組合物中度他雄胺的含量可根據臨床需要而定，如可含0.02％～0.5％(W/W)的度他雄胺。

本發明還提供了上述度他雄胺組合物的一種制備方法：將度他雄胺、油性介質和表面活性劑混合，加熱溶解，攪拌使均勻，即得。

根據需要，在所述混合前還可以加入助表面活性劑和/或抗氧化劑。

上述的度他雄胺組合物，可以根據給藥方式的需要制備成具體的劑型。

如制備成軟膠囊劑：將度他雄胺、油性介質和表面活性劑(必要時可以有助表面活性劑和/或抗氧化劑)混合，加熱溶解，攪拌使均勻，再按照常規方法制備軟膠囊，即得到度他雄胺軟膠囊。

本發明的優點是：

1.顯著提高了度他雄胺體外溶出度

試驗證實(見試驗例1、2)，本發明的度他雄胺組合物與市售AVODART軟膠囊相比，體外溶出度得到明顯提高。

2.顯著提高了度他雄胺的生物利用度

試驗證實(見試驗例3)，本發明度他雄胺組合物與AVODART軟膠囊相比，生物利用度顯著提高，其相對生物利用度達144％。

附圖說明

圖1～圖3是實施例1度他雄胺軟膠囊與市售AVODART軟膠囊的效果比較，其中：

圖1是在水中的體外溶出度對比圖；圖2是在鹽酸中的體外溶出度對比圖；圖3是血藥濃度/時間對比圖。

具體實施方式

下面實施例中所述僅為度他雄胺制劑配方的舉例說明，但本發明并不限于實施例中所用的成分及含量，可以有多種選擇。

實施例1～5度他雄胺軟膠囊的制備

1、配方：見表1；

表1實施例1～5制備度他雄胺軟膠囊的配方