[發明專利]一種三苯甲基奧美沙坦酯脫保護基制備奧美沙坦酯的工藝

有效

• 申請號: 201110430371.X
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102584804A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 黃想亮;張立;華媛媛;武永德
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及奧美沙坦酯的制備方法，屬藥物化學領域。

背景技術

奧美沙坦酯英文名稱為Olmesartan?Medoxomil，化學名：4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯。

奧美沙坦酯是日本Sankyo公司研制開發的一種口服有效的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑。該藥于2002年5月獲得美國FDA批準上市，商品名為Banicar，規格為5毫克、20毫克和40毫克。同年8月在德國獲批準并在10月初以商品名Olmetec上市。其突出特點是半衰期較長，一天服用一次，即可以在一天內有效控制血壓，因此服用較為方便。同時奧美沙坦酯與其他的血管緊張素II受體拮抗劑類藥物相比，該藥的劑量小、起效快，服用方便，降壓作用更強而持久，不良反應的發生率低(小于1％)，具有明顯的優點。臨床研究表明：奧美沙坦酯還可以與其他的降壓藥同時服用以達到更理想的治療效果。

?????????奧美沙坦酯?????????????????????奧美沙坦酸

基本專利CN1051766C中公開了三苯甲基奧美沙坦酯脫保護基的方法，即將三苯甲基奧美沙坦酯在冰乙酸與水的混合液中反應，脫去保護基，過濾除去三苯基甲醇，然后濃縮至干即得到奧美沙坦酯。此方法制備簡單，但經過放大實驗發現，冰乙酸與水的混合溶液濃縮困難，濃縮至干需要較長時間，大量奧美沙坦酯會水解脫去DMDO酯基，得到大量奧美沙坦酸；如果冰乙酸濃縮后殘留高，后續加其他溶劑固化的收率非常低，奧美沙坦酯中奧美沙坦酸雜質高，需要多次精制。此工藝無法實現放大生產。

專利W02007148344A2公開了一種奧美沙坦酯脫保護基的方法，即將三苯基奧美沙坦酯在甲苯與稀酸中攪拌反應，脫去保護基，分層，水層用堿調PH值析晶產物，再用乙酸乙酯萃取得到奧美沙坦酯的溶液，濃縮至干得到奧美沙坦酯。此方法中三苯甲基奧美沙坦酯在甲苯與稀酸中不溶，呈漿狀，與稀酸接觸不充分，放大后發現反應難徹底，較多的三苯甲基奧美沙坦酯未反應完全，且后續直接從水液中調PH值難得到固體，大多為粘稠狀物，沒有較好的萃取溶劑，收率較差，奧美沙坦酸雜質較高，產品質量差，后續需要多次精制才能符合藥用要求。

專利WO2010026255A1公開了一種三苯甲基奧美沙坦酯脫保護基的方法，即在將三苯甲基奧美沙坦酯在乙酸乙酯、甲醇和稀鹽酸混合液中進行脫保護基反應，然后加入大量1％氨水調PH值，然后分層，水層乙酸乙酯萃取，干燥后濃縮至干得到奧美沙坦酯的油狀物，然后再加入乙酸乙酯攪拌析晶，得到奧美沙坦酯固體。此方法脫保護基后需要乙酸乙酯萃取，但乙酸乙酯由于對奧美沙坦酯的溶解性較差萃取效果較差，且后續乙酸乙酯析晶后雜質較高，特別是奧美沙坦酯酸雜質較高，后續需要多次精制才能得到符合藥用的奧美沙坦酯。另外采用稀氨水調節PH值，會產生大量含氮廢水，廢水處理成本較高。

專利CN1976926A公開了一種三苯甲基奧美沙坦酯脫保護基的方法，即將三苯甲基奧美沙坦酯在丙酮與稀硫酸混合液中反應脫保護基，過濾除去三苯基甲醇，加碳酸氫鈉調PH值，然后過濾得到奧美沙坦酯。此專利方法比前述方法有較大的改進，報道收率高達98％，但我們經過小試對比發現，收率高的原因是產品中含有較多硫酸鈉鹽分。此外，過濾三苯甲醇后溶液中仍殘留有較多的三苯基甲醇，且部分水解副產物溶于丙酮/水的溶液中。后續調PH值析出產物中含較多的三苯基甲醇及其他水解副產物，奧美沙坦酸雜質較高，得到的產物純度不高，需要多次精制。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種改進的三苯甲基奧美沙坦酯脫保護基制備奧美沙坦酯的技術，收率高，產物純度好，且適合工業化生產。

上述制備方法各有優缺點，但都存在產物純度低、雜質多及需多次精制的問題，放大生產困難較大。在脫保護基過程中，如能將三苯基奧美沙坦酯在非水混溶的溶劑/稀酸混合液中反應保護基，則由于三苯基甲醇溶于有機相，則較易通過洗滌的方式除去三苯甲醇及水解雜質，且無需過濾，工業上能省去過濾操作及設備；后續調PH時，采用弱性鉀鹽，由于弱堿性，調PH值時能有效控制產物上DMDO的水解反應，且鉀鹽溶解度大，產物中鹽分非常低，廢水較易處理；調PH值時，加入丙酮，產物在丙酮/水中析出，奧美沙坦酸及一些水解雜質能較好的保留在丙酮/水中而不析出，所得到產物為較好的固體，易于過濾且純度較高。