[發明專利]N1,N4-二取代苯基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201110427616.3
• 申請日: 2011-12-19
• 公開（公告）號: CN102558081A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 饒國武;李琪;趙振國
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D257/08
• 分類號: C07D257/08;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種N¹，N⁴-二取代苯基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺類化合物的制備方法，特別是以3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪與雙(三氯甲基)碳酸酯在堿性催化劑作用下催化反應后，再與取代苯基胺“一鍋法”反應獲得該類化合物。

(二)背景技術

四嗪是一類四氮六元雜環化合物。四嗪類化合物具有許多較好的物理性質、光譜性質以及較高的反應活性，在液晶材料和火箭燃料等領域有著潛在的應用前景，尤其一些特殊結構的四嗪衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗腫瘤活性，以及可用作為農藥及殺蟲劑。例如農藥目前已有兩個品種(四螨嗪和氟螨嗪)上市，醫藥已有一個品種(抗腫瘤藥替莫唑胺)上市。

1，2，4，5-四嗪結構是目前最為熟知的和研究最為深入的四嗪化合物。1978年，文獻報道3，6-二苯炔基-六氫-1，2，4，5-四嗪具有抗腫瘤活性(參閱Eremeev，A.V.；Tikhomirova，D.A.；Tyusheva，V.A.；Liepins，F.Khim.Geterotsikl.Soedin，1978，753)，這是1，2，4，5-四嗪類化合物首次被報道可能有潛在的抗腫瘤活性。之后，陸續報道了一些3，6-雙(2′-羥基-5′-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪、N¹，N⁴-二取代苯基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺等1，2，4，5-四嗪類化合物具有很好的抗腫瘤活性(參閱Hu，W.-X.；Rao，G.-W.；Sun，Y.-Q.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(5)，1177.Rao，G.-W.；Hu，W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(14)，3702)，例如N¹，N⁴-二(間甲基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺，其對人肝癌BEL-7402、人乳腺癌MCF-7和人肺癌A-549具有強的抑制作用。其還對人胃癌AGS、SGC7901細胞系和白血病細胞株SHI-1有好的抑制作用(呂亞萍，周永列，胡惟孝等，藥物分析雜志，2008，28(7)，1105；周永列，呂亞萍，胡惟孝等，中國實驗血液學雜志，2007，15(3)，483)。

現有的N¹，N⁴-二取代苯基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺類化合物的制備方法主要是通過3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪與取代苯異氰酸酯催化反應獲得該類化合物(胡惟孝，周茂等，ZL98121915.2)。該方法原料之一為取代苯異氰酸酯，反應條件較苛刻，污染較大，原料價格較高。因此有必要研究新的制備方法。

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種具有抗癌活性的N¹，N⁴-二取代苯基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺類化合物的制備新方法，設計一種合理，制備方法簡便，反應條件溫和，易于操作，污染少，原料易得且生產成本較低，具有較好推廣應用前景的四嗪類化合物的制備方法。

為實現本發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種制備式(I)所示的N¹，N⁴-二取代苯基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺類化合物的制備方法，所述制備方法按如下步驟進行：-10～0℃條件下，將式(II)所示的3，6-二甲基-1，6-二氫-1，2，4，5-四嗪、雙(三氯甲基)碳酸酯(三光氣，BTC)、堿性催化劑加入有機溶劑A中，加完后，加熱回流反應4～12小時，然后降溫到5℃左右，通常是降溫到4～6℃，通氮氣，再滴加式(III)所示的胺的有機溶劑B的溶液，滴完后，“一鍋法”回流反應12～72小時，反應完畢，蒸除溶劑后，將殘留物重結晶或柱層析得到式(I)所示的N¹，N⁴-二取代苯基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺類化合物，所述的式(I)中的R與式(III)中的R結構相同，R為取代苯基其中X，Y各自獨立為氫、甲基、甲氧基、Cl、三氟甲基、硝基、甲酸乙酯基或二甲氨基中的一種；所述的堿性催化劑為下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；