[發明專利]經口腔粘膜吸收的阿莫曲坦藥物

無效

• 申請號: 201110427472.1
• 申請日: 2011-12-19
• 公開（公告）號: CN103156816A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 劉星;王顯著;吉杰標;黃毅
• 申請（專利權）人: 重慶市力揚醫藥開發有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4045;A61P25/06
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技術領域

本發明涉及一種經口腔粘膜吸收的藥物，具體講是一種可經口腔粘膜吸收的阿莫曲坦藥物，包括舌下片、口頰含片、含片、口腔崩解片、口腔粘附片和口腔貼片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。

背景技術

偏頭痛是一種慢性神經血管紊亂性疾病，是以彌漫性或單側發作、疼痛劇烈、反復發作為特征的一種臨床常見病、多發病。全世界每年大約有15％～18％的女性和6％～9％的男性出現偏頭痛；在我國偏頭痛的發病率為4.2％～14.6％。在偏頭痛發作時，患者頭痛難忍，惡心、嘔吐，可持續數小時甚至數日，嚴重影響患者的日常工作和生活。曲坦類藥物是新一代治療偏頭痛的藥物，它選擇性激動5-HT_1B/D1受體，專一性強，療效明確，自1991年2月第一個曲坦類偏頭痛治療藥舒馬曲坦上市以來，該類藥物已成為偏頭痛急性發作時的一線治療藥物。

阿莫曲坦是新一代的5-HT受體激動劑，對顱內血管5-HT_1B/D1受體有高度選擇性。它能選擇性調節某些顱內血管的收縮，并可能與三叉神經血管系統發生相互作用，刺激三叉神經節后抑制硬腦膜血管中的血漿蛋白外滲。本品對冠狀動脈的致痙作用較其他曲坦類藥物小，對腦動脈的作用比舒馬曲坦強25倍。

目前，上市的阿莫曲坦制劑為蘋果酸阿莫曲坦普通片劑，需經胃腸道吸收入血后方能起效，起效時間較慢，且對于偏頭痛發作時出現惡心癥狀的患者難以服用，這在一定程度上影響了該藥的藥物療效和臨床使用。

發明內容

本發明經口腔粘膜吸收的阿莫曲坦藥物，以阿莫曲坦或其藥學上可接受的鹽為有效藥物成分，其中優選蘋果酸阿莫曲坦，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成。

所說的口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分，可以選擇目前在口腔粘膜藥物制劑中通常需要和/或使用的多種輔料成分，包括：

崩解劑：如交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微晶纖維素-微粉硅膠、可壓性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸鈉、海藻酸、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種；

填充劑：如微晶纖維素、乳糖、乳糖復合物、可壓性淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸鈣、糊精、甘露醇、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種；

粘合劑：如常用的聚維酮類成分(如Kollidon?VA?64、Kollidon?VA?64?Fine、Plasdone?S-630)、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、角叉菜膠、卡波姆、瓜爾膠、明膠、阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸或如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣等其鹽類成分、海藻酸丙二醇酯等各種成分中的一種或幾種、磷酸淀粉鈉、殼聚糖、糊精和糖漿中的一種或幾種；

潤濕劑：如常用的水、乙醇、無水乙醇及不同濃度的乙醇溶液中的一種或幾種；

掩味(矯味)劑：如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶狀麥芽糖、處理瓊脂(TAG)、甜菊苷、三氯蔗糖、黃原膠、糖精、維生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索馬甜、糖精、薄荷醇等允許使用的甜味劑和/或食用香精成分中的一種或幾種；

潤滑劑：如常用的硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000(或聚乙二醇6000)、微粉硅膠、滑石粉等成分中的一種或幾種。

本發明上述經口腔粘膜吸收藥物中的蘋果酸阿莫曲坦，是在口腔(主要在舌下或口頰部)中含化，全部或基本上是由包括口頰粘膜和舌下粘膜等口腔內的粘膜組織吸收起效，其具體制劑形式，可以包括目前已有使用的口頰含片、含片、口腔崩解片、舌下片、口腔粘附片和口腔貼片等。

本發明所述的阿莫曲坦口腔粘膜藥物中，所說有效藥物成分阿莫曲坦或其藥學上可接受的鹽在藥物制劑中的含量，一般可以為藥物總重量的1％～70％，上述輔助成分的用量則可分別按目前各相應制劑的常規方式使用，藥物制劑單元的含量規格以阿莫曲坦為6.25mg、12.5mg等。

本發明阿莫曲坦口腔粘膜藥物的制備，可以采用目前同類藥物制劑的常規方式制備得到。以舌下片為例，其典型的制備方式可以有：

(1)濕法制粒方式：將有效藥物成分阿莫曲坦或其藥學上可接受的鹽進行預處理(采用適宜粉碎機械將阿莫曲坦粉碎)或不進行預處理，與所選擇的輔助成分混合均勻，加入粘合劑制粒并干燥(或采用流化床制粒干燥)后，再加入外加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，制得舌下片制劑。