[發明專利]優利莫瑞林中間體以及優利莫瑞林制備方法

有效

• 申請號: 201110427139.0
• 申請日: 2011-12-19
• 公開（公告）號: CN102557989A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 陸永章;潘俊鋒;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C271/16
• 分類號: C07C271/16;C07C269/06;C07K5/037;C07K1/14;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所 44248
• 代理人: 韓英杰

技術領域

本發明涉及一種多肽中間體以及該多肽的制備方法，尤其涉及優利莫瑞林中間體以及優利莫瑞林的制備方法。?

背景技術

優利莫瑞林(英文名：Ulimorelin)是生長激素釋放多肽受體激動劑，通過靜脈滴注的方式來治療術后腸梗阻(POI)和糖尿病性胃輕癱。?

優利莫瑞林為一個靶向生長激素促分泌素受體的ghrelin激動劑。?

目前優利莫瑞林的制備方法在國內已有報道，Drugs&Clinic，2010(25)，308-311.給出了一種液相制備方法，如過程如下：?

該制備方法步驟復雜，不利于工業生產、應用價值不高。?

在US7476653、US0025566等也涉及到一種BOC策略的固相合成方法，但均不符合制備生產的要求。?

發明內容

本發明的一個目標是提供優利莫瑞林中間體，如結構式(I)所示：?

英文化學名為：R-(9H-fluoren-9-yl)Methy-3-(2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl)Propylcarbamate；?

其制備方法的路線如下：?

具體的制備方法包括以下步驟：?

1)將2-(3-氨丙基)-苯酚溶于THF中，分別加入碳酸氫鈉和Fmoc-OSu，室溫攪拌2-6小時；濃縮反應液，得白色固體；?

2)將步驟1)白色固體溶液THF中，溫度保持在-5--5℃之間，分別加入DIAD、Ph3和乳酸甲酯，室溫攪拌1-3小時；濃縮反應液，乙酸乙酯溶解，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，乙酸乙酯-石油醚結晶得到白色固體；其中溫度保持在-5--5℃之間可以通過采用冰水浴的方式實現；所述干燥可以采用無水硫酸鈉干燥。?

3)將步驟2)白色固體溶解于DCM中，-70至-80℃加入DIBAL并攪拌1-3小時，濃縮反應液，乙醇-水結晶得結構式為(I)的中間體。?

本發明的另一個目的是提供一種優利莫瑞林的制備方法，該方法首先在DIPEA的作用下生成Fmoc-AA樹脂，然后逐步偶聯得到優利莫瑞林肽樹脂，切割得到優利莫瑞林線性肽，環化得到優利莫瑞林。?

其中AA為?

Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine或結構式為(I)的中間體其中的任何一個。?

例如：當AA為Fmoc-N-Methyl-L-Alanine，按照優利莫瑞林的氨基酸順序，逐一與Fmoc-L-Cyclopropylglycine、結構式為(I)的中間體、以及Fmoc-L-4-Fluorophe發生偶聯反應得到優利莫瑞林肽樹脂。?

其具體的制備方法包括以下步驟：?

1)將AA與樹脂偶聯，得到AA-樹脂，其中樹脂為Wang樹脂或CTC樹脂；AA為Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine或結構式為(I)的中間體中的任何一個；?

2)按照優利莫瑞林的氨基酸順序，逐一偶聯剩余的中間體得優利莫瑞林肽樹脂；優利莫瑞林中間體為Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine以及結構式為(I)的中間體，所述剩余的中間體為除了AA以外的優利莫瑞林中間體；所述的“逐一偶聯”，采用偶聯劑，偶聯劑包括DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、HBTU/HOBt或HATU/HOAt，其中優選TBTU/HOBt。?

3)?切割優利莫瑞林肽樹脂得優利莫瑞林線性肽，環化得優利莫瑞林；?

4)對粗品優利莫瑞林進行結晶，得到晶態優利莫瑞林。?

所述“環化”使用的環化溶劑包括：DMF、DMSO、THF、DCM，其中優選溶劑為DCM；環化縮合劑為PyBOP-DIPEA。?

本發明優選的優利莫瑞林制備方法包括以下步驟：?

1)制備結構式為(I)的中間體，其具體的步驟為：?

1a)將2-(3-氨丙基)-苯酚溶于THF中，分別加入碳酸氫鈉和Fmoc-0Su，室溫攪拌2-6小時；濃縮反應液，得白色固體；?