[發(fā)明專利]避免連續(xù)多次注射鹽酸表阿霉素PEG化脂質(zhì)體加速血液清除現(xiàn)象的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110426023.5
• 申請(qǐng)日: 2011-12-19
• 公開（公告）號(hào): CN103156871A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧意輝;楊強(qiáng);宋艷志;佘振南
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/704
• 分類號(hào): A61K31/704;A61K9/127;A61P35/00;A61P31/04
• 代理公司: 沈陽杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及首次注射空白脂質(zhì)體及鹽酸表阿霉素脂質(zhì)體對(duì)二次注射鹽酸表阿霉素脂質(zhì)體中鹽酸表阿霉素藥動(dòng)學(xué)行為的影響，以及連續(xù)多次注射PEG化脂質(zhì)體的加速血液清除（Accelerated?Blood?Clearance，ABC）現(xiàn)象，并提供減輕或避免ABC現(xiàn)象的鹽酸表阿霉素脂質(zhì)體的給藥劑量。

背景技術(shù)：

常規(guī)的普通（經(jīng)典/傳統(tǒng)）靜脈給藥系統(tǒng)，如普通脂質(zhì)體，易被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）吞噬，靜脈注射后迅速分布至肝、脾等器官，導(dǎo)致脂質(zhì)體血液循環(huán)時(shí)間短、靶向性差。為了解決此類問題，研究人員利用聚乙二醇（PEG）類脂質(zhì)衍生物對(duì)脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾，利用PEG兼有親水性、柔順性的特點(diǎn)，延長脂質(zhì)體體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，減少M(fèi)PS器官/組織的分布量，增加靶向性，也大大提高了載體及藥物的物理、化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性。此項(xiàng)技術(shù)被稱為PEG化，利用該技術(shù)制備的脂質(zhì)體為PEG化脂質(zhì)體，亦稱為空間穩(wěn)定脂質(zhì)體（Sterically?Stabilized?Liposomes）。以PEG化技術(shù)制備的阿霉素脂質(zhì)體，極大地延長了阿霉素在血液中的循環(huán)時(shí)間，降低了心臟毒性，并增加其在腫瘤中的分布量，提高抑瘤率。該項(xiàng)研究成果在Nature雜志上發(fā)表（Lasic?DD.?Doxorubicin?in?sterically?stabilized?liposomes?[J].?Nature,?1996,?380:?561–562），由此掀起PEG化脂質(zhì)體研究的熱潮，并取得了較好的成果，如PEG化阿霉素脂質(zhì)體（Doxil）獲得FDA批準(zhǔn)用于卡波氏肉瘤、卵巢癌等疾病的治療；PEG化順鉑脂質(zhì)體的半衰期由原來普通脂質(zhì)體的20分鐘延長至5天等，目前尚有多種PEG化脂質(zhì)體制劑在臨床試驗(yàn)中。鑒于PEG化給藥系統(tǒng)具有獨(dú)特的長循環(huán)性與靶向性，研究者們嘗試各種方法/手段，在PEG化載體表面上連接配體（如RGD?肽、APRPG肽、半乳糖配體、甘露糖配體、葡萄糖、低密度脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、葉酸、血管活性腸收縮肽、細(xì)胞膜穿透肽等）和/或抗體，達(dá)到主動(dòng)靶向遞藥目的，在治療、診斷（量子點(diǎn)、納米金、納米鐵、磁流體、同位素、熒光、光化療和放療）、預(yù)防等領(lǐng)域中前景廣闊。

基于臨床需要多次給藥的考慮，Dams等（Dams?ETM,?Laverman?P,?Oyen?WJG,?et?al.?Accelerated?blood?clearance?and?altered?biodistribution?of?repeated?injections?of?sterically?stabilized?liposomes?[J].?J?Pharmacol?exp?Ther,?2000,?292:?1071–1079）以^99mTc標(biāo)記脂質(zhì)體，研究大鼠重復(fù)注射PEG化脂質(zhì)體后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和組織分布變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第二次注射的脂質(zhì)體血漿水平表現(xiàn)出極大降低（20分鐘時(shí)的濃度約為首次注射的10%），且肝攝取量從8.1±0.8%驟升至46.2±9.8%，此即為ABC現(xiàn)象。

2005年，Wang等正式提出ABC現(xiàn)象的定義，即“同一大鼠，以一定的時(shí)間間隔兩次注射PEG化脂質(zhì)體，二次注射的PEG化脂質(zhì)體被快速清除的現(xiàn)象”（?Wang?XY,?Ishida?T,?Ichihara?M,?et?al.?Influence?of?the?physicochemical?properties?of?liposomes?on?the?accelerated?blood?clearance?phenomenon?in?rats?[J].?J?Control?Release,?2005,?104:?91–102），此定義僅局限于大鼠。2008年，Ishida等將此定義修正為“當(dāng)同一動(dòng)物以一定時(shí)間間隔兩次注射PEG化脂質(zhì)體，二次注射的PEG化脂質(zhì)體喪失長循環(huán)特性的現(xiàn)象”（?Ishida?T,?Kashima?S,?Kiwada?H.?The?contribution?of?phagocytic?activity?of?liver?macrophages?to?the?accelerated?blood?clearance?(ABC)?phenomenon?of?PEGylated?liposomes?in?rats?[J].?J?Control?Release,?2008,?126(2):?162–165）。