[發明專利]一種無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法

有效

• 申請號: 201110424511.2
• 申請日: 2011-12-16
• 公開（公告）號: CN102558032A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 劉意林;祁偉;楊琰
• 申請（專利權）人: 北京賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61K31/4422;A61P9/12
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種無定形鹽酸樂卡地平，具有圖1和圖2所示的特征。

2.根據權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，使用Cu-Ka輻射，以角2θ表示的X-射線粉末衍射光譜基本不包含晶型的特征峰。

3.根據權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為98.5％。

4.根據權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99.5％。

5.根據權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99.7％。

6.權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，通過以下方法制備得到：

方法1：將高純度的鹽酸樂卡地平溶于和水互溶的易溶溶劑中，緩慢在攪拌下于下低溫滴加到水中快速析晶，過濾、干燥得到無定形鹽酸樂卡地平；

方法2：將高純度的游離樂卡地平堿溶于和水互溶的易溶溶劑中，緩慢在攪拌下于下低溫滴加到稀鹽酸中快速析晶，過濾、洗滌、干燥得到無定形鹽酸樂卡地平；

其中，溶解鹽酸樂卡地平或游離樂卡地平堿的溶劑為質子性或偶極性溶劑或它們的混合物，具體選自：醇、酰胺、腈或砜類，優選為：乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜；

其中，析晶的溫度為-10℃～45℃，具體的問為0℃～25℃，更具體為0℃～20℃；

其中，方法2中鹽酸的濃度為1～8M，優選為2～5M，更優選為3M；

其中，干燥溫度不高于55℃，壓力不高于10mmHg，優選的為溫度45℃，壓力1mmHg；

其中，洗滌的溶劑為醇、水、腈等及其混合溶劑，優選為異丙醇、水、乙腈及混合溶劑，更優選為異丙醇、水、及乙醇與水的混合物；

其中，干燥的時間不低于24小時，具體的為36小時。

7.權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，通過以下方法制備得到：

方法1：將高純鹽酸樂卡地平溶液，劇烈攪拌下于5℃下快速滴加到60ml水中，5分鐘滴完，繼續攪拌20分鐘，抽濾，濾餅用乙醇∶水＝1∶1(體積比)20ml溶液洗2次，在用乙醇∶水＝2∶1(體積比)20ml溶液洗1次，之后在用10ml乙醇洗一次，于40℃減壓干燥36小時，得淺黃色固體；

方法2：將高純游離態樂卡地平堿溶液，劇烈攪拌下于5℃下中速滴加到80ml3M的稀鹽酸中，10分鐘滴完，繼續攪拌50分鐘，抽濾，濾餅用20ml水洗2次，在用乙醇∶水＝1∶1(體積比)20ml溶液洗2次，在用乙醇∶水＝2∶1(體積比)20ml溶液洗1次，之后在用10ml乙醇洗一次，于40℃減壓干燥36小時，得淺黃色固體；

方法1中所述的高純鹽酸樂卡地平溶液包括：高純鹽酸樂卡地平乙腈溶液，高純鹽酸樂卡地平異丙醇溶液，高純鹽酸樂卡地平乙醇溶液；

方法2中所述的高純游離態樂卡地平堿溶液包括：高純游離態樂卡地平堿基異丙醇溶液，高純游離態樂卡地平堿DMF溶液，高純游離態樂卡地平堿乙腈溶液。

8.權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平的制備方法，步驟如下：

方法1：將高純鹽酸樂卡地平溶液，劇烈攪拌下于5℃下快速滴加到60ml水中，5分鐘滴完，繼續攪拌20分鐘，抽濾，濾餅用乙醇∶水＝1∶1(體積比)20ml溶液洗2次，在用乙醇∶水＝2∶1(體積比)20ml溶液洗1次，之后在用10ml乙醇洗一次，于40℃減壓干燥36小時，得淺黃色固體；

方法2：將高純游離態樂卡地平堿溶液，劇烈攪拌下于5℃下中速滴加到80ml3M的稀鹽酸中，10分鐘滴完，繼續攪拌50分鐘，抽濾，濾餅用20ml水洗2次，在用乙醇∶水＝1∶1(體積比)20ml溶液洗2次，在用乙醇∶水＝2∶1(體積比)20ml溶液洗1次，之后在用10ml乙醇洗一次，于40℃減壓干燥36小時，得淺黃色固體；

方法1中所述的高純鹽酸樂卡地平溶液包括：高純鹽酸樂卡地平乙腈溶液，高純鹽酸樂卡地平異丙醇溶液，高純鹽酸樂卡地平乙醇溶液；

方法2中所述的高純游離態樂卡地平堿溶液包括：高純游離態樂卡地平堿基異丙醇溶液，高純游離態樂卡地平堿DMF溶液，高純游離態樂卡地平堿乙腈溶液。

9.含有權利要求1-7所述的無定形鹽酸樂卡地平的藥物組合物。

10.權利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平在制備抗高血壓的藥物中應用。