[發明專利]包括S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和HMG COA還原酶抑制劑的組合

無效

• 申請號: 201110421229.9
• 申請日: 2004-04-30
• 公開（公告）號: CN102512679A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 浦田泰生;星野莊治;河村仁;岡本浩史;古川升
• 申請（專利權）人: 日本煙草產業株式會社
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/265;A61K31/167;A61P9/00;A61P9/10;A61P3/06;A61P3/10
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 程金山

發明領域

本發明涉及用于治療或預防心血管病癥的組合、藥物組合物和方法。?

發明背景?

與總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇濃度升高相關的高脂血病癥是冠心病，且特別是動脈粥樣硬化的主要危險因素。另外大量研究已經證實高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的低血漿濃度是發展動脈粥樣硬化的強大危險因素。?

羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(即HMG?CoA還原酶)是肝臟中發揮產生膽固醇作用的酶。已經證實用HMG?CoA還原酶抑制劑(即″他汀類藥物(statins)″)抑制HMG?CoA還原酶可通過減少膽固醇產生和加速膽固醇吸收而降低血液中的膽固醇水平。?

膽固醇酯轉移蛋白(CETP)是促進血液中各種脂蛋白之間膽固醇酯類和甘油三酯類運動的血漿蛋白。CETP使膽固醇酯從HDL運動到含有ApoB的脂蛋白顆粒(包括VLDL、IDL和LDL)具有降低HDL膽固醇和增加LDL膽固醇的作用。已經證實抑制CETP活性可通過升高血漿HDL膽固醇和降低血漿LDL膽固醇而有效改變血漿(plasmid)HDL/LDL之比。?

已經證實S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯為人(de?Grooth等《循環》(Circulation)，105，2159-2165(2002))和家兔(Shinkai等《藥物化學雜志》(J.?Med.Chem.)，43，3566-3572(2000)；Kobayashi等《動脈粥樣硬化》(Atherosclerosis)，162，131-135(2002)；和Okamoto等《自然》(Nature)，406(13)，203-207(2000))體內CETP活性的抑制劑。已經證實S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯可增加人(de?Grooth等，文獻同上)和家兔(Shinkai等，文獻同上；Kobayashi等，文獻同上；Okamoto等，文獻同上)體內的血漿HDL膽固?醇。此外，已經證實S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯可降低人(de?Grooth等，文獻同上)和家兔(Okamoto等，文獻同上)體內的LDL膽固醇。美國專利US?6,426,365中描述了S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯以及該化合物的制備和使用方法。?

類似地，下列文獻中已經描述了HMG?CoA還原酶抑制劑、這些化合物的制備和使用方法、包括這些化合物的藥物組合物和這些化合物在治療心血管病癥中的應用：例如美國專利US?4,346,277；US?4,444,784；US4,681,893；US?5,011,930；US?5,030,447；US?5,180,589；US?5,260,440；US5,273,995；US?5,354,772；US?5,356,896；US?5,622,985；US?5,686,104；US5,916,595；US?5,969,156；US?6,080,778；US?6,126,971；US?6,242,003；RE36481；和RE36520。?

盡管存在和使用了這類化合物治療或預防心血管病癥，但是仍然存在對改進的治療和預防心血管病癥的組合物和方法的需求。本發明提供了用于治療心血管病癥的組合物和方法。?

發明概述?

本發明提供了一種組合，它包括：(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物；和(b)至少一種HMG?CoA還原酶抑制劑。?

本發明還提供了藥物組合物，它包括：(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物；(b)至少一種HMG?CoA還原酶抑制劑；和(c)一種或多種藥學上可接受的載體。?

本發明進一步提供了包括分開的劑量單位的包裝，其中：(a)至少一種劑量單位包括S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物；且(b)至少另一種劑量單位包括HMG?CoA還原酶抑制劑。?