[發明專利]一種地佐辛的制備方法

有效

• 申請號: 201110419946.8
• 申請日: 2011-12-15
• 公開（公告）號: CN102503840A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 朱其明;路顯峰;馮建鵬;韓成艷;胡麗娜;戚小燕;徐凱;靳濤
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司
• 主分類號: C07C215/64
• 分類號: C07C215/64;C07C213/00
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

1.一種地佐辛的制備方法，包括如下反應步驟：

1)以結構如式I所示的化合物7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘酮為起始原料，反應制備得到結構如式II所示的中間體“地佐辛-1”，反應式為：

2)用步驟1)中制得的中間體“地佐辛-1”反應制備得到結構如式III所示的中間體“地佐辛-2”，反應式如下：

3)用步驟2)中制得的中間體“地佐辛-2”反應制備得到結構如式IV所示的中間體“地佐辛-3”，反應式如下：

4)用步驟3)中制得的中間體“地佐辛-3”反應制備得到結構如式V所示的中間體“地佐辛-4”，反應式如下：

5)用步驟4)中制得的中間體“地佐辛-4”反應制備得到結構如式VI所示的中間體“地佐辛-5”，反應式如下：

6)用步驟5)中制得的中間體“地佐辛-5”反應制備得到結構如式VII所示的中間體“地佐辛-6”，反應式如下：

7)用步驟6)中制得的中間體“地佐辛-6”反應制備得到結構如式VIII所示的中間體“地佐辛-6a”和結構如式IX所示的中間體“地佐辛-6b”，反應式如下：

8)用步驟7)中制得的中間體“地佐辛-6b”反應制備得到結構如式X所示的“地佐辛”，反應式如下：

其特征在于，

所述的步驟2)中，反應式中的氧化劑選自過氧甲酸、過氧乙酸、過氧丙酸、過氧正丁酸、過氧苯甲酸、過氧苯乙酸、過氧乙醇、過氧正丙醇、過氧正丁醇或雙氧水；

所述的步驟3)中，反應式中的堿為通式ROM的化合物，式中的R選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；式中的M選自鉀、鈉或鋰。

所述的步驟3)中，反應式中鹵代物是通式為X′(CH₂)₅X″的1，5-二鹵代正戊烷和通式為R¹R²R³R⁴NX′″的四取代基的鹵化銨的組合，式中的X′和X″選自氟、氯、溴或碘；式中的R¹、R²、R³和R⁴選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或者是芐基，其中R¹、R²、R³和R⁴是相同的基團或者是不同的基團；式中的X′″選自氟、氯、溴或碘；

所述的步驟7)中，反應式中的手性拆分劑為有機酸，所說的有機酸選自L-乳酸和D-乳酸的組合、L-苦杏仁酸和D-苦杏仁酸的組合、L-蘋果酸和D-蘋果酸的組合、L-酒石酸和D-酒石酸的組合或者是L-10-樟腦磺酸和D-10-樟腦磺酸的組合。

所述的步驟2)中，反應溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或1，1-二氯乙烷；

所述的步驟3)中，反應溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯或對二甲苯；

所述的步驟7)中，反應溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。

2.根據權利要求1所述的地佐辛的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)中，反應的溫度為-20℃～100℃。

3.根據權利要求1所述的地佐辛的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)中，反應的溫度為-20℃～100℃。

4.根據權利要求1所述的地佐辛的制備方法，其特征在于，所述的步驟7)中，反應的溫度為-20℃～50℃。