[發明專利]喜樹堿20位膽酸衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 201110418930.5
• 申請日: 2011-12-15
• 公開（公告）號: CN102492010A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 李慶勇;張寶友;趙騰飛;祖元剛;高文輕;朱翹楚;張黎;孫佰賀
• 申請（專利權）人: 東北林業大學;李慶勇
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/585;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一類喜樹堿衍生物的制備方法和在抗腫瘤治療中的應用。

背景技術

1966年，喜樹堿以它顯著的抗腫瘤活性被研究天然產物的美國科學家MonroeE.Wall等人發現以來，在過去38年的時間里，藥物化學家們在喜樹堿的結構修飾上作了大量工作，美國、日本、英國、加拿大等國家都積極投入到喜樹堿衍生物的研究開發中，并取得了巨大成就，大量的喜樹堿衍生物被設計合成，先后有兩個喜樹堿衍生物Topotecan、Irinotecan已經被批準為抗腫瘤藥物在全球各地上市，其它十幾個喜樹堿衍生物正處在臨床研究開發的不同階段。喜樹堿衍生物顯示出卓越的抗腫瘤活性，在作為抗癌藥物是很有用的，但由于它的副作用在臨床應用中受到嚴格的控制。眾所周知，喜樹堿、9-硝基喜樹堿和7-乙基喜樹堿等有抗腫瘤活性，臨床用于治療胃癌、腸癌、膀胱癌、肺癌和白血病，但卻會引起骨髓抵制、嘔吐、腹瀉和嚴重出血等副作用。如：Iinothecan[CPT-11]投入市場，在臨床應用中顯示潛在抗腫瘤活性，但與其它的抗腫瘤藥物一樣，顯示出劇烈的毒性，導致CPT-11的治療作用受到限制。[參見《癌和化學療法》21卷第709頁]。

喜樹堿難溶，光熱不穩定，副作用大。喜樹堿、9-硝基喜樹堿和7-乙基喜樹堿等不溶于水和眾多有機溶劑。為了提高喜樹堿類似物抗腫瘤活性，同時增加其穩定性和水溶性，增加生物利用度，盡可能地降低其毒副作用，對具有嚴重副作用的喜樹堿和9-硝基喜樹堿、7-乙基喜樹堿進行修飾研究，尋找水溶性好，穩定，毒副作用小，有效地將所需量的喜樹堿類藥物傳遞到靶組織。

膽酸是目前唯一的口服肝靶向藥物載體，它在體內有特殊的轉運系統。膽酸可被肝臟特異地吸收，這種吸收是通過肝細胞膜上的Na⁺依賴性轉運系統(NTCP)及Na⁺非依賴性轉運系統(OTAP)實現的。膽酸是內源性的肝細胞特異性的天然配基，具有高度的器官特異性。膽酸在肝細胞中由膽固醇生物合成而來，然后與甘氨酸或牛磺酸結合，隨膽汁排人小腸，再吸收入肝臟，不斷地進行肝腸循環成人體內肝腸循環每天重復6-15次參與循環的膽酸總量達到17-40g，因此具有較高的轉運能力。膽酸是通過主動轉運的途徑被吸收，以膽酸為靶向載體能夠提高藥物的生物利用度作為內源性的天然配基膽酸具有良好的生物兼容性，適合于作為靶向藥物的載體，以膽酸為靶向載體，不但能夠實現藥物的肝靶向性，減少毒副作用，而且能夠提高藥物的在體內的生物利用度。

近年來，人們對以膽酸為載體的肝靶向藥物的研究不斷深入，文獻報道的有多肽、降脂藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥、降糖藥及硝酸酯類藥物等與膽酸結合的肝靶向藥物。通過細胞及動物實驗研究表明，藥物與膽酸偶聯后，不同程度地增加了藥物的肝吸收，降低了藥物的毒副作用。有些藥物如膽酸與硝酸醋偶合物一已進人臨床研究階段。Kramer等利用苯丁酸氮芥作為模型藥物與膽酸偶聯，考察了偶合物的肝靶向性及抗腫瘤活性。將苯丁酸氮芥連接到膽酸的3位羥基，得到膽酸-苯丁酸氮芥偶合物。結果表明，原藥對肝臟膽酸轉運體只有微弱的效應，而相應的膽酸偶合物強烈抑制了牛磺膽酸的肝吸收，說明偶合物與膽酸轉運體間有較強的相互作用，半數有效濃度為IC₅₀＝3-5μmol/L；原藥＞100μmol/L可見，偶合物具有膽酸的轉運特性，能增加藥物的肝吸收，達到靶向目的。

Monte等人將甘氨酸膽酸與順鉑偶聯形成甘氨酸膽酸-順鉑螯合物，體內試驗表明該螯合物能夠被腫瘤細胞吸收且吸收量明顯高于原藥。像天然膽酸一樣，能夠進人肝腸循環，增加原藥的小腸吸收及膽汁分泌，，只有少量通過尿液排除。同時，也能有效抑制體外及體內腫瘤細胞的生長，具有一定的抗腫瘤活性。參見[中國新藥雜志2006年15卷第3期]。

發明內容

本發明的目的在于提供一種充分保持喜樹堿抗腫瘤的藥理活性，解決其溶解度差，光、熱不穩定，靶向性差，生物利用度低，毒副作用大等問題的喜樹堿衍生物。提高了藥物的靶向性。

本發明的另一目的是提供該類喜樹堿衍生物的制備方法。

為了完成本發明的目的，發明人進行了大量創造性的研究，在充發保持喜樹堿抗腫瘤的藥理活性前提下，解決其溶解度差，光、熱不穩定，靶向性差，生物利用度低，毒副作用大等問題，最終發現了可通過喜樹堿衍生物20位羥基與膽酸衍生物反應生成具有肝靶向的喜樹堿衍生物。

本發明新的喜樹堿衍生物用下述通式(I)表示：

其中

R₁是氫、乙基；

R₂是氫、硝基；