[發(fā)明專利](1R，3S)-1-對硝基苯基-四氫-β-咔啉酰氨基酸、其合成、抗栓活性和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110416859.7
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN103159827A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙明;彭師奇;吳建輝;王玉記;李偉
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;A61K38/05;A61P7/02
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1.通式I的化合物，式中AA為L-亮氨酸殘基、L-酪氨酸殘基、L-苯丙酸殘基、L-丙氨酸殘基、L-纈氨酸殘基、L-色氨酸殘基、側(cè)鏈芐酯保護(hù)的L-天冬氨酸殘基、L-賴氨酸殘基、L-蛋氨酸殘基、L-絲氨酸殘基、L-脯氨酸殘基、甘氨酸殘基或L-谷氨酰胺殘基。

2.制備權(quán)利要求1和2的化合物的方法，該方法包括：

1)制備L-色氨酸甲酯；

2)L-色氨酸甲酯與對硝基苯甲醛經(jīng)Pictet-Spengler縮合生成(1S，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

3)(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化，生成(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

4)將(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與氨基酸芐酯偶聯(lián)制備(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉酰氨基酸芐酯；

5)(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉酰氨基酸芐酯皂化制備(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉酰氨基酸。

3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟1)中所述的色氨酸甲酯的制備方法包括在甲醇溶液中滴加二氯亞砜，然后加入色氨酸。?

4.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟2)的(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯的制備方法包括在鹽酸的甲醇溶液中色氨酸甲酯與對硝基苯甲醛進(jìn)行Pictet-Spengler縮合后用柱色譜進(jìn)行分離，得到(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯。

5.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟3)的(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸的制備方法包括冰鹽浴下向(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯四氫呋喃溶液先滴加2N氫氧化鈉溶液至pH為12，反應(yīng)完成之后再滴加2N的HCl溶液至pH為2得到(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸。

6.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟4)的(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與氨基酸芐酯偶聯(lián)制備(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉酰氨基酸芐酯。反應(yīng)在二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)，N-羥基苯并三氮唑(HOBt)和N-甲基嗎啉(NMM)存在下進(jìn)行，其中氨基酸芐酯選自L-亮氨酸芐酯、L-酪氨酸芐酯、L-苯丙氨酸芐酯、L-丙氨酸芐酯、L-纈氨酸芐酯、L-色氨酸芐酯、L-天冬氨酸雙芐酯、L-N^ε-Boc-賴氨酸芐酯、L-蛋氨酸芐酯、L-絲氨酸芐酯、L-脯氨酸芐酯、甘氨酸芐酯或L-谷氨酰胺芐酯。與L-脯氨酸芐酯偶聯(lián)時(shí)，先把(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸制備為N-叔丁氧羰基-(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸，再與L-脯氨酸芐酯偶聯(lián)，然后在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫去叔丁氧羰基。

7.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟5)的(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉酰氨基酸芐酯的四氫呋喃溶液先滴加2N氫氧化鈉溶液至pH為12，反應(yīng)完成之后再滴加2N的HCl溶液至pH為2得到(1R，3S)-1-對硝基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉酰氨基酸。

8.權(quán)利要求1的化合物的抗血栓作用。

9.權(quán)利要求1的化合物的作為抗血栓劑的應(yīng)用。?