[發明專利]一種卡培他濱速釋微丸及其制備方法

有效

• 申請號: 201110415055.5
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN103156877A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 王麗麗;王志國;崔婧;盛榮
• 申請（專利權）人: 深圳海王藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/7068
• 分類號: A61K31/7068;A61K9/20;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種卡培他濱速釋微丸及其制備方法。

背景技術

卡培他濱(capecitabine)是用化學方法將氟尿嘧啶(fluorouracil，FU)進行化學結構改造而成的一種具有靶向效應的口服氟嘧啶核苷類前體藥物。其化學名稱為：5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞(嘧啶核)苷，其結構式為：

卡培他濱由羅氏公司開發，商品名為“xeloda”，1998年4月在美國獲準上市，隨后陸續在瑞士等國上市。其口服后完整地通過胃腸壁，經肝臟羧酸酯酶催化代謝為5’-脫氧-5-氟胞苷(5’-DFCR)，然后經肝臟和腫瘤細胞中的胞苷脫氨酶催化轉化為5’-脫氧-氟尿嘧啶(5’-DFUR)，最后經胸苷磷酸化酶(TP，該酶在腫瘤組織中濃度較高)催化轉化為FU。卡培他濱及其代謝產物5’-DFCR?5-DFUR并不具有細胞殺傷性，此代謝過程最終生的FU對腫瘤細胞產生選擇性細胞毒作用。由于其具有識別腫瘤細胞與普通細胞的能力，能選擇性地濃集于腫瘤細胞內，因而能有效殺滅腫瘤細胞，對周圍正常組織不良影響很少。臨床上最常見的不良反應為可逆性胃腸道反應，如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、口腔炎等，手足綜合征也較常見。

卡培他濱用于聯合化療治療晚期或轉移性結直腸癌、晚期或轉移性胃癌。也適用于紫杉醇和化療方案治療無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌的進一步治療。推薦劑量為1250mg/m²，每日2次口服(早晚各1次；等于每日總劑量2500mg/m²)，治療2周后停藥一周，3周為一個療程?？ㄅ嗨麨I片應在餐后30分鐘內用水吞服。在與多西紫杉醇聯合使用時，卡培他濱的推薦劑量1250mg/m²，每日2次，治療2周后與之聯用的多西紫杉醇推薦劑量為75mg/m²，每3周1次，靜脈滴注1小時。根據多西紫杉醇的說明書，在對接受卡培他濱和多西紫杉醇聯合化療的患者使用多西紫杉醇前，應常規應用一些化療輔助藥物。

在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調整，以達到適應患者個體化的需求。使用中應密切監測不良反應，并根據需要劑量已使患者能夠耐受治療?？ㄅ嗨麨I所致的不良反應可通過對癥治療、停藥和調整劑量等方式處理。

目前市售的卡培他濱片分別是：150mg規格的卡培他濱淺桃紅色薄膜包衣片劑和500mg規格的卡培他濱桃色薄膜包衣片劑。臨床上服藥時需要兩種規格搭配使用。但這兩種規格仍不能完全滿足所有個體化的需求，出現較多的不良反應。

根據卡培他濱片原研藥(規格500mg/片)說明書顯示，原研卡培他濱片芯藥用輔料包括無水乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂；薄膜衣成分包括羥丙甲纖維素、滑石粉、二氧化鈦、人工合成氧化鐵紅和氧化鐵黃。片劑中輔料種類多且所占比例小，又因卡培他濱原料藥粘度大，流動性差，制備過程中易出現原輔料混合不均勻的問題，對制劑質量影響較大。進而影響療效及增加不良反應的發生率。因此原研廠家將含量均勻度檢測項目訂入質量標準，對其進行監控。

市售的卡培他濱片的制備工藝為濕法制粒，其制備工藝為：混合→制軟材→制?！稍铩！偦臁鷫浩?。整個制備工序較繁瑣，所需設備多，需要嚴格控制好每一環節，才能確保制劑具有良好的重現性。

中國專利公開號CN?101522168公開了一種名稱為“卡培他濱兒科片”的發明專利，是一種快速崩解的薄膜包衣卡培他濱藥物劑型，所述片劑在37℃水中在少于2分鐘內崩解(USP崩解測試)。但是該制劑處方組成成分多，也易出現混合不均勻現象，而且相對普通片劑價格較高；此外，卡培他濱兒科片口服前在水中快速崩解后，口服進入體內，直接吸收，會造成體內藥物濃度迅速增加，易引起較多的不良反應，對人體產生較大危害，存在一定的臨床風險。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種卡培他濱的新劑型，即卡培他濱速釋微丸。所述卡培他濱速釋微丸，和市售制劑相比，簡化了處方及工藝，所用輔料種類少，減少了制備過程中原輔料混合不均勻所造成的制劑質量問題，且制備工藝簡單，制劑質量穩定可控。特別適合臨床用藥劑量的調整，適應患者個體化的需求，減少不良反應的發生。

所述卡培他濱速釋微丸，包括按重量百分比計的以下組分：

其中，所述賦形劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、糖粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣中的一種；

其中，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種；