[發明專利]一種多重敏感型水凝膠材料及其制備方法

有效

• 申請號: 201110414350.9
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102516739A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 李幫經;譚淋;張晟;哈偉;彭樹林;丁立生
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都生物研究所
• 主分類號: C08L71/00
• 分類號: C08L71/00;C08L5/04;C08L5/02;C08L33/02;C08L77/02;C08L67/04;C08L5/08;C08J3/24;C08J3/075;A61K47/40;A61K47/34;G01N25/00;G01N27/00
• 代理公司: 成都賽恩斯知識產權代理事務所(普通合伙) 51212
• 代理人: 肖國華

技術領域

本發明屬于高分子化學技術領域，涉及一種多重敏感型水凝膠材料及其制備方法。

背景技術

水凝膠(hydrogel)是由水和高分子三維網絡形成的多元體系。所謂敏感型水凝膠是指能夠響應外界環境的刺激(如pH值，光，溫度、電、等)，引發自身結構性質(如溶脹、收縮、或溶膠-凝膠(sol-gel)變化)改變的水凝膠體系。這種對外來刺激的響應性使敏感型水凝膠在分子器件、活性物質分離、藥物控制釋放、仿生等許多領域有著廣泛的應用前景。

根據交聯類型的不同，高分子水凝膠可分為化學交聯水凝膠和物理水凝膠兩種。在化學水凝膠中，三維網絡結構由化學鍵交聯形成，具有不可逆性，其對外界刺激的響應主要表現為溶脹與收縮應答，依據不同交聯方法可細分為交聯劑交聯水凝膠、輻射交聯水凝膠、光引發交聯水凝膠等，而且化學交聯水凝膠由于化學交聯劑的存在通常會影響包埋物質的完整性，交聯劑常常為有毒的化合物，在針對體內使用時需先清除。(馬曉梅，趙喜安，唐小真，化學通報，2004年第2期，117-123)。物理交聯水凝膠是通過非共價鍵作用形成的三維網絡，這些非共價鍵作用包括靜電作用、氫鍵、范德華力、主客體識別、金屬配位等，這類凝膠往往具有可逆性，即隨著外界環境條件展現出sol-gel的形態轉變。(A.Harada，et?al.Angew?Chem?Int?Edit?2007，46，5144-5147；A.M.Jamieson，et?al.Macromolecules?2009，42，236-246；S.Y.Dong，et?al.Angew?Chem?Int?Edit?2011，50，1905-1909.)與化學水凝膠相比，物理水凝膠除了制備上往往相對簡單之外，其響應環境產生的流體力學性質變化使之可以通過注射方法植入體內，在生物醫藥領域具備更好的應用價值。如Zhang等報道基于D-葡萄糖敏感的水凝膠體系，游離D-葡萄糖的引入可直接競爭半刀豆球蛋白的糖結合位點，使其凝膠內部交聯網狀組織破壞而發生gel-sol的轉變，從而達到對藥物分子的緩釋控釋；Bae等基于氫鍵作用成功構建含肝素與PEG的復合物，其在選擇性溶劑中穩定形成微凝膠，而在還原環境中可使得凝膠組織破壞，從而釋放肝素分子，其可作為靶向藥物載體；Manakker等則報道基于藥物分子膽固醇與環糊精的主客體識別形成一種溫敏性水凝膠，其選材為生物相容性好，其可以作為潛在藥物傳送介質、細胞支架以及組織修復材料。(R.Zhang，et?al.React?Funct?Polym?2006，66，757-767；K.H.Bae，et?al.Biomaterials?2008，29，3376-3383；van?de?Manakker，et?al.Macromolecules?2008，41，1766-1773.)

目前，常見的sol-gel可逆的物理水凝膠主要為溫敏性、pH敏感性及葡萄糖敏感性三種。如三嵌段共聚物聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇(PEG-PCL-PEG，PECE)基于嵌段的親水疏水性平衡，在一定濃度下，發生溫敏性的sol-gel-sol相轉變，達到對親水性蛋白藥物的釋放；又如共聚物聚氨酯-聚己內酯-聚乙二醇-聚己內酯-聚氨酯(PAE-PCL-PEG-PCL-PAE)基于PAE鏈段胺基上N原子的可離子化以及PCL/PEG鏈段的親水疏水性平衡使其具備pH/溫度雙重敏感性能，當其環境的pH值或溫度較低時，氮原子的離子化或PCL/PEG鏈段的親水性更強使得共聚物溶解性更好，從而為sol狀態，進而基于sol-gel-sol的轉變來達到對胰島素的控制釋放；Kim等報道了基于葡萄糖敏感的水凝膠體系，當游離葡萄糖小分子的引入發生半刀豆球蛋白糖結合位點的競爭性行為，使其凝膠組織內部孔徑變大而發生gel-sol的轉變，以達到對胰島素的協調釋放。(J.J.Kim，et?al.J?Control?Release?2001，77，39-47；D.Q.Wu，et?al.Biomacromolecules?2008，9，1155-1162；C.Y.Gong，et?al.Int?J?Pharm?2009，365，89-99；D.S.Lee，et?al.J?Control?Release?2009，137，20-24.)。