[發明專利]6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]惡嗪-3（4H）-酮的合成方法

有效

• 申請號: 201110414211.6
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102491985A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 夏愛華;潘光新;周西朋;吳希罕;楊民民
• 申請（專利權）人: 南京藥石藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域：

本發明涉及化學合成領域，具體涉及6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]惡嗪-3(4H)-酮的合成方法。

背景技術

6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]惡嗪-3(4H)-酮是一種有用的藥物中間體，JP2008013527報道含有這類核心結構的化合物有脾酪氨酸激酶(Spleen?tyrosine?kinase，Syk)在淋巴細胞的成熟和免疫細胞的激活中起重要作用。Syk可能成為淋巴瘤、白血病等與免疫系統有關腫瘤治療的靶點。

對于6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]惡嗪-3(4H)-酮制備，文獻報道相關化合物方法如下：

方法由JP2008/013527A報道了兩種制備方法，分別如下：

方法一：

試劑與產率：(I)甲醇鈉，甲醇，二甲亞砜，46％；(IV)間氯過氧苯甲酸，二氯甲烷，90％；(III)對甲苯磺酰氯，吡啶；乙醇胺，29％。

方法二：

試劑與產率：(II)Ac₂O，HNO₃，82％(6硝基和7-硝基的混合物)；(V)鈀碳(Pd/C)，H₂，11％。

該報道的合成方法存在以下不足：第一種方法部分反應均存在產率低、中間體難以純化、總產率低的缺點，不具備大規模制備的可行性；第二種方法硝化反應沒有選擇性，得到的產物是6-硝基和7-硝基的混合物，在第二步還原后，通過柱層析分離，收率也非常低，非常不適合大規模制備。

另外，文獻報道了化合物(3)的合成(Tetrahedron?Letters；vol.51；nb.14；(2010)；1852-1855)如下：

試劑與產率：(VI)四氟硼酸(1-甲基-3-辛基咪唑翁)([omim][BF4])，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，94％。

該報道的合成方法存在以下不足：[omim][BF4]價格比較貴，不適合大規模制備的可行性。

發明內容

本發明的目的是提供一種高效、具備大規模制備價值的6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]惡嗪-3(4H)-酮的合成方法。主要解決現有6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]惡嗪-3(4H)-酮收率低、中間體難以純化，無法大規模生產的技術問題。

本發明在現有制備路線的基礎上，對反應條件進行了改進，反應式包括：

本發明采用如下反應條件：

反應條件I為：加入碳酸鉀，回流；

反應條件II為：將濃硫酸和發煙硝酸的混酸滴加入反應體系中。

其中反應條件I的溶劑優選為丙酮、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。更優選丙酮。

第一步反應中原料(1)∶原料(2)∶碳酸鉀的摩爾比優選：1.0∶1.0～1.5∶3.0。

第二步反應中，即反應條件II中，反應溫度優選0～5℃。

第三步反應中，即反應條件III優選：加入水合肼、六水合三氯化鐵和活性炭。

反應條件III中溶劑優選四氫呋喃(THF)或二甲亞砜(DMSO)。

本發明反應以2-氨基-3-羥基吡啶為原料與2-溴-2-甲基丙酸乙酯在碳酸鉀存在下發生成環反應得到2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]惡嗪-3(4H)-酮(化合物3)，收率達86.5％。然后將濃硫酸和發煙硝酸的混酸滴加入反應體系，經硝化反應選擇性地得到2，2-二甲基-6-硝基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]惡嗪-3(4H)-酮(化合物6)，該步收率可達97.7％。再經還原得目標化合物(5)，特別是該步優選在四氫呋喃溶液中加入水合肼、六水合三氯化鐵和活性炭還原反應，得到6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]惡嗪-3(4H)-酮的制備方法，該步收率可達80％。本方法具有產率高、條件溫和等優點，是一種具備大規模制備價值的合成方法。

具體實施方式

實施例1

2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]惡嗪-3(4H)-酮(化合物3)的合成