[發(fā)明專利]一種鹽酸他噴他多及其類似物的合成新方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110413051.3 | 申請日： | 2011-12-13 |
| 公開（公告）號： | CN102557851A | 公開（公告）日： | 2012-07-11 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 徐自奧;趙永海;李曉祥;李德剛 | 申請（專利權(quán)）人： | 安徽省新星藥物開發(fā)有限責任公司 |
| 主分類號： | C07B57/00 | 分類號： | C07B57/00;C07C215/54;C07C213/10;C07C213/08 |
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| 地址： | 230088 安徽省合肥市高*** | 國省代碼： | 安徽;34 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 鹽酸 及其 類似物 合成 新方法 | ||
1.一種制備化合物I的方法，其特征在于由化合物II經(jīng)包含如下步驟的方法制備得到：
(1)化合物II經(jīng)還原得到化合物III；
(2)化合物III經(jīng)鹵代得到化合物IV；
(3)化合物IV經(jīng)親核取代得到化合物V；
(4)化合物V經(jīng)水解得到化合物VI；
(5)化合物VI經(jīng)脫羧得到化合物VII；
(6)化合物VII經(jīng)?；玫交衔颲III；
(7)化合物VIII經(jīng)胺化得到化合物IX；
(8)化合物IX經(jīng)還原得到化合物X；
(9)化合物X經(jīng)手性拆分和鹽酸成鹽后制得化合物I；
其中：
所述的R1、R2、R3、R4相同或不同，各自獨立地選自氫、C1～4的烷基；
所述的R選自氫、羥基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、硝基、取代或未取代的氨基、含硫基團(如巰基、磺酸基、磺酰胺等)；
所述的R5為取代或未取代的C1～4的烷基；
所述的X、Y相同或不同，各自獨立地選自鹵素原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)是化合物II與還原劑在有機溶劑或堿性水溶液存在下進行還原反應而得到化合物III。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)是化合物III與鹵代試劑在有機溶劑存在下進行鹵代反應而得到化合物IV；優(yōu)選地，所述的鹵代試劑選自氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷或碘化試劑等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(3)是化合物IV與β-二羰基化合物在有機溶劑和催化條件下進行親核取代反應而得到化合物V；優(yōu)選地，所述的β-二羰基化合物選自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二甲酯、甲基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二甲酯、乙基丙二酸二乙酯、丙基丙二酸二甲酯、丙基丙二酸二乙酯、丁基丙二酸二甲酯和丁基丙二酸二乙酯等；優(yōu)選地，所述的催化劑選自醇鈉(如甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉或叔丁醇鈉等)、醇鉀(如甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀或叔丁醇鉀等)、金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、相轉(zhuǎn)移催化劑(如聚醚、環(huán)狀冠醚類、季銨鹽、叔胺、季胺堿或季膦鹽等)或無機堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(4)是化合物V在堿或酸的催化條件下，在水溶液中進行水解反應而得到化合物VI；優(yōu)選地，所述的堿或酸選自無機酸或無機堿類(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀等)或者有機酸或有機堿類(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、草酸、富馬酸、二乙胺、三乙胺、叔丁胺、丙胺、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀或叔丁醇鉀等)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(5)是化合物VI在有或無水或者有機溶劑的存在下，在強堿條件下，加熱，脫羧后得到化合物VII；優(yōu)選地，所述的強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿石灰(CaO)，或其混合物，如堿石灰氫氧化鈉(CaO+NaOH)或者堿石灰氫氧化鉀(CaO+KOH)等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(6)是化合物VII在有或無有機溶劑存在下，與鹵代試劑反應得到化合物VIII；優(yōu)選地，所述的鹵代試劑選自氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷或碘化試劑等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(7)是化合物VIII在水或者有機溶劑存在下，與胺化試劑反應得到化合物IX；優(yōu)選地，所述的胺化試劑選自氨水、甲胺、二甲胺等。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(8)是化合物IX在有機溶劑中，在還原劑存在下，進行還原反應而得到化合物X。
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