[發明專利]一種注射用醋酸奧曲肽凍干粉針劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110409545.4
• 申請日: 2011-12-09
• 公開（公告）號: CN102416001A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 楊杰;楊玉華;甘建新
• 申請（專利權）人: 重慶煜澍豐醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/08;A61P1/04;A61P1/18;A61P5/06;A61P35/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術領域

本發明涉及一種藥物凍干粉針劑及其制備方法，特別涉及一種注射用醋酸奧曲肽凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

Bauer等于1982年人工合成了一種長效生長抑素，就是奧曲肽(octreofide)，其文獻代碼為SMS201-995，后由Sandoz公司推向市場，商品名為sandostatin。

醋酸奧曲肽為一種人工合成的生長抑素八肽衍生物，其中4個氨基酸在排列上與天然內源性生長抑素相同，藥理作用和天然抑素一樣，具有多種生理活性，但半衰期較天然生長抑素延長了30倍，達到1.7小時。它能抑制生長激素、促甲狀腺素、胃腸道和胰內分泌激素的病理性分泌過多，對胰高血糖素和胰島索的分泌具有抑制作用，比天然產物作用更強，并可降低門脈高壓。醋酸奧曲肽皮下注射后，吸收快速而完全，30分鐘內達到峰值，血液濃度5.2ng/ml(100mcg劑量)。分布容積是0.27升/千克，總體廓清率是160毫升/分。血漿蛋白質結合率達65％。在血中，醋酸奧曲肽很少進入紅細胞，65％以非結合形式存在于血漿之中，其余主要與脂蛋白結合，少量與白蛋白結合，皮下給藥的清除半衰期為100分鐘。靜脈注射后其消除呈雙相，半衰期分別為10分鐘和90分鐘。大部分經糞便排泄，約32％在尿中以原型排出。患有肢端肥大癥和腎衰竭的病人藥代動力學與健康者略有不同。奧曲肽副作用很少。

醋酸奧曲肽合成的天然生長抑素的八肽衍生物，它保留了與生長抑素類似的藥理作用，且作用持久，能抑制胃腸胰(GEP)內分泌系統的肽以及生長激素的分泌。但在動物中，醋酸奧曲肽抑制生長激素、胰高糖素和胰島素的作用較生長抑素更強，且對生長激素和胰高糖素的選擇性更高。長期(26周)給藥，大鼠的劑量達l毫升/公斤/天(腹膜內注射)，狗的劑量達0.5毫克/公斤/天(靜脈注射)，均有很好的耐受性。

醋酸奧曲肽于1988年10月被美國FDA批推華公司生產的，已成為一個臨床上控制食管、胃底靜脈曲張破裂出血之首選藥物；同時，醋酸奧曲肽也應用于上消化道消化性潰瘍出血和應激性潰瘍出血。奧曲肽可治療重癥急性胰腺炎：對局部炎癥有抑制作用，能夠抑制胃腸道激素及胃酸分泌，解除平滑肌痙攣，作用強于雷尼替丁、阿托品，并可強烈抑制胰腺外分泌。對于肢端肥大癥——對手術治療或放療失敗，或不能、不愿接受手術以及放射治療尚未生效的間歇期患者，奧曲肽可以控制癥狀并降低生長激素和胰島素樣生長因子-l的水平；——緩解與功能性胃腸胰內分泌瘤有關的癥狀和體征。有充分證據顯示，本品對以下腫瘤有效：——具有類癌綜合征表現的類癌瘤：一VIP瘤；一胰高血糖素瘤。

奧曲肽還可用于診斷與檢測，放射性標記的奧曲肽可用于多種表達生長抑素受體的惡性腫瘤的成影，生長抑素受體閃爍法是對佐林格-埃利森綜合癥患者損傷體內部位成影的最靈敏的方法，也可用于庫形綜合癥的診斷。

我國市場上銷售的是諾華公司生產的，商品名為善寧，為奧曲肽的醋酸鹽注射液，并在其中加入了乳酸、甘露醇作為賦形劑，苯酚作為抑菌劑，由于中國藥典規定靜脈注射液不能加入抑菌劑，所以善寧的生產廠家諾華公司又對配方進行了改進，利用乳酸、甘露醇為輔料得到了奧曲肽醋酸鹽注射液，雖然此注射液的穩定性較好(避光2～8℃可以保存5年)，但常溫下只能保存兩周，很不穩定，不利于儲存和運輸。

為此中國發明專利授權公告號CN101647773B公開了一種醋酸奧曲肽注射液，其利用甘露醇和吐溫-80作為穩定劑，利用檸檬酸作為調節劑，pH值為4.0～4.5，其得到的注射液通過穩定性實驗和光照實驗，發現得到的醋酸奧曲注射液可以在常溫下放置6個月且不需避光保存。其pH值不符合藥典標準。

發明內容

本發明所要解決的技術問題之一在于針對現有醋酸奧曲肽凍干粉針劑所存在的溶解性不好的技術問題而提供一種注射用醋酸奧曲肽凍干粉針劑。該注射用醋酸奧曲肽凍干粉針劑溶解度好。

本發明所要解決的技術問題之二在于提供上述注射用醋酸奧曲肽凍干粉針劑的制備方法。

作為本發明第一方面的注射用醋酸奧曲肽凍干粉針劑，其由醋酸奧曲肽為活性成分，甘露醇為凍干賦形劑，檸檬酸為調節劑，其特征在于，所述注射用醋酸奧曲肽凍干粉針劑的pH值為5.5～5.7。

在本發明的一個優選實施例中，所述注射用醋酸奧曲肽凍干粉針劑，以1000瓶計，由醋酸奧曲肽0.1g，甘露醇10g，檸檬酸0.3g組成，其含水率≤3％，pH值為5.6。

作為本發明第二方面的注射用醋酸奧曲肽凍干粉針劑的制備方法，以1000瓶計，其由如下步驟組成：