[發明專利]一種持續釋放的注射制劑及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110407759.8
• 申請日: 2011-12-09
• 公開（公告）號: CN102525915A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 徐堅;呂愛鋒;劉任;石曉磊;涂炎君;楊闖;宋曉芳;趙軍軍
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森醫藥集團有限公司;江蘇豪森醫藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/454;A61K31/496;A61K31/519;A61K47/44;A61P25/18
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;李媛

技術領域

本發明涉及一種持續釋放注射制劑，尤其涉及一種用于精神類藥物的持續釋放注射制劑，該制劑可以在至少1周內持續釋放。本發明還涉及所述持續釋放注射制劑的制備方法和用途。

背景技術

為了產生藥理效應，藥物必須在其體內作用部位達到適當的濃度。藥物利用度受眾多因素的影響，包括給藥量、從其給藥部位吸收的程度和速度、其分布、在組織內的結合或定位、其生物轉化和排泄。藥物利用度的一個常用指標是給藥后患者血液或血漿或其它適當的體液或組織中達到的藥物濃度。

血漿藥物濃度可以提供很有用的信息，例如包括關于不同藥物劑型和/或不同給藥途徑的比較信息。此外，各種藥物效應包括所需要的藥理效應(即藥物治療效應)及不希望有的藥理效應(即副作用)，它們與特定的血漿藥物濃度或血漿藥物濃度范圍相關。

常規口服劑型可描述為“立即釋放”，因為基本上在給藥后的很短時間(即數分鐘)內藥物的全部劑量都從劑型中釋放出來。當釋放的大量藥物被吸收時，血漿藥物濃度典型地迅速升至最高濃度即峰濃度，繼而因藥物在組織內分布、結合即定位、生物轉化和/或排泄而降低。

為了延長藥物在體內的作用時間，現在已有許多關于口服緩釋藥物劑型的技術，例如專利申請CN1684670A公開了一種口服囊形片芯劑型的緩釋制劑。但是，根據以前的報道，只有極少數的患者依從口服要求來使用精神類藥品，而且口服給藥存在吸收慢且不規則，藥效容易受腸胃功能以及胃腸內容物影響，容易體內被破壞而失效等缺陷。這樣就存在著改良精神類藥品給藥方法，開發長效、穩定、副作用低、使用方便劑型的要求，從而提高患者的依從度，并且最大限度地提高藥物活性劑藥理學分布。

CN1845721A公開了一種采用濃縮藥團注射形式給藥的阿立哌唑給藥方法，在一定程度上延長了藥物的釋放時間，但濃縮藥團的制備工藝復雜，成本高，產品價格昂貴，而且藥物本體與水性注射媒介物組合，該種制劑方式不但增加了制備工藝的復雜程度，而且對藥物本體及制劑的穩定性有不良影響，減少了藥物保存期限以及用藥的安全性。

CN1870980B公開了一種控釋阿立哌唑注射劑，主要涉及一種含有無菌凍干阿立哌唑的注射劑，在使用時，將該控釋制劑與水組合用于注射，在至少一周期間釋放阿立哌唑。這種制劑雖然延長了藥物釋放時間，但是所述藥物活性成分與水性溶劑組合，這種制劑類型制備工藝復雜，尤其需要將所述制劑進行凍干，而且這種制劑產品使用不便，藥物的緩釋效果以及穩定性均不甚理想。

發明內容

本發明旨在提供一種緩釋效果更好，更長效、更穩定，劑型簡單，無須凍干，制備工藝更簡易，成本更低廉，而且使用方便的持續釋放注射制劑。

雖然采用緩釋方法為精神類患者給藥已經在現有技術中有所披露，但并非所有精神類藥物都適合采用緩釋注射制劑的方式給藥。本申請發明人在試驗中發現，精神類藥物，尤其是發明人優選的三類藥物與非水性載體組合來制備緩釋注射制劑產生了令人驚奇的穩定效果，獲得了更長的緩釋時間。

本發明提供的持續釋放注射制劑包括精神類藥物和非水性載體，該制劑可以在至少1周內持續釋放。

所述精神類藥物為阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮或其藥學上可接受的鹽。

所述非水性載體包括：一種或多種分散介質，任選地，包含一種或多種緩沖劑，優選地，該制劑可以在至少2周內持續釋放。

所述分散介質選自注射用油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、中鏈甘油三酯或增溶劑，優選地，所述注射用油選自芝麻油、大豆油、花生油或茶油，增溶劑選自卵磷脂、普郎尼克F-68或聚氧乙烯蓖麻油。

所述精神類藥物在分散介質中的體積按重量計在1％至40％的范圍內。

所述分散介質選自注射用油、甘油、丙二醇或聚乙二醇。所述注射用油選自芝麻油、大豆油。

所述精神類藥物的平均粒度在0.1至60微米，優選地，平均粒度在0.1至40微米，更優選地，平均粒度在0.1至20微米，特別優選地，平均粒度在0.5至10微米。

所述劑型可以在至少2周內持續釋放，優選地，可以在至少3周內持續釋放，更優選地，可以在至少4周內持續釋放，特別優選地，可以在至少6周內持續釋放。

進一步地，本發明提供一種制備持續釋放注射制劑的方法，包含藥物研磨和分散步驟。

所述制備持續釋放注射制劑的方法，先進行藥物研磨，將藥物平均粒度降到0.1至60微米，優選地，降到0.1至40微米，更優選地，降到0.1至20微米，特別優選地，降到0.5至10微米，然后將藥物在分散介質中分散。該方法尤其適用于分散介質為注射用油、甘油、丙二醇、聚乙二醇等非水性載體。