[發明專利]干擾素α與硫酸特布他林的霧化吸入劑

有效

• 申請號: 201110407570.9
• 申請日: 2011-12-08
• 公開（公告）號: CN102416167A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 周敏毅;劉金毅;徐晨;宋文進;李潔;程永慶
• 申請（專利權）人: 北京三元基因工程有限公司;北京畢艾歐科技發展有限責任公司
• 主分類號: A61K38/21
• 分類號: A61K38/21;A61K9/72;A61P11/00;A61P31/12;A61K31/137
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技術領域

本發明涉及抗病毒藥物的組合物及其在制備治療病毒性肺炎藥物中的應用。?

背景技術

病毒性肺炎是一種嬰幼兒時期的常見病，嚴重危害嬰幼兒的生命健康。據不完全統計，超過90％的嬰幼兒在2歲以前感染過病毒性肺炎，其中80％以上病例在1歲以內，發病高峰年齡為2-6個月，1-6個月可見較重病例。嬰幼兒因感染病毒性肺炎造成的死亡在發達國家為0.5％-2.0％，在發展中國家可達7％，在我國更是嬰幼兒死亡的首要原因。此外，病毒性肺炎的傳染性和再感染性很強，有報道表明家庭成員間可發生相繼感染，已感染嬰幼兒在10年內再感染發生率高達65％。?

引起病毒性肺炎的病毒主要是腺病毒(adenovirus，ADV)和呼吸道合胞病毒(respiratory?syncytial?virus，RSV)，其次是流感病毒(influenza?virus，IFV)和副流感病毒(parainfluenzavirus，PIV)，再次是巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、單純皰疹病毒(herpes?simplex?virus，HSV)、腸道病毒(enterovirus，EV)、人類偏肺病毒(hMPV)等。由于這些病毒極易發生變異，加之在病毒感染后容易誘發進一步的細菌感染，從而給患兒造成混合感染和并發癥，因此嬰幼兒病毒性肺炎很難實現全面的特異防治，臨床上缺乏有效的藥物治療。?

化學藥物是目前治療病毒性肺炎的最主要藥物，原因是臨床使用時間最長，可迅速清除感染病毒；但化學藥物治療病毒性肺炎的缺點是停藥后病情容易反彈，不能調節和提高患兒機體免疫力對抗病毒，且在長期使用過程中容易產生耐藥性。目前臨床上治療病毒性肺炎的化學藥物主要有利巴韋林、更昔洛韋、奧司他韋、阿糖腺苷、金剛烷胺等。例如美國專利US?5,290,540公開了利巴韋林用于治療病毒性肺炎的方法。?

中藥對病毒性肺炎的治療在近年的研究使用日益廣泛，這源于中藥藥性的溫和持久，并兼具免疫調節作用。但中藥治療病毒性肺炎周期長，且中藥在很大程度上并不適宜于嬰幼兒使用。另外中藥治療的長期安全性問題也是一個不容忽視的問題。目前有報道臨床研究用于病毒性肺炎治療的中藥主要有大青葉、板藍根、銀花、連翹、射干、黃芩、黃連、麻黃、苦杏仁等。例如中國專利CN?03131642.5?公開了一種治療小兒病毒性肺炎的清肺口服液制劑，其由麻黃、生石膏、苦杏仁、葶藶子、桑白皮、前胡、僵蠶、丹參、虎杖、拳參等中草藥組成。又如中國專利CN?02138175.5公開了一種治療小兒病毒性肺炎的藥物組合物，其由麻黃、苦杏仁、石膏、甘草、前胡、僵蠶、丹參、虎杖、拳參、葶藶子、桑白皮十一味中藥組成。?

伴隨著生物技術藥物的迅猛發展，近年來越來越多的研究關注生物技術藥物對病毒性肺炎的治療，其中使用的生物技術藥物包括干擾素、白細胞介素、人血丙種球蛋白、胸腺肽、特異性抗病毒抗體等，尤其以干擾素使用的報道最多。生物技術藥物，尤其是干擾素用于病毒性肺炎的治療，作用持久，可調節和提高患兒機體免疫力對抗病毒，不易產生耐藥性，安全性更高。例如中國專利CN03147580.9公開了一種治療病毒性肺炎的重組人干擾素α噴霧劑，其由重組人干擾素α原液配以適當的保護劑、粘膜吸收促進劑、抑菌劑等制成，pH值在5.0-8.0。?

但是由于前述患兒在感染病毒性肺炎后容易進一步誘發細菌性感染，從而給患兒造成混合感染和并發癥，因此單獨使用一種藥物治療嬰幼兒病毒性肺炎的臨床效果并不理想，產生了聯合用藥或兩種以上藥物有效成分的藥物組合物用于病毒性肺炎的治療。例如《中國實用醫藥》2009年3月第4卷第9期144-145頁發表的文章“干擾素聯合利巴韋林治療小兒病毒性肺炎30例療效觀察”報道了干擾素聯合利巴韋林治療小兒病毒性肺炎的療效，表明聯合用藥組治療有效率為96.7％，而單獨使用利巴韋林的對照組的有效率只有76.6％，兩者具有統計學上的顯著性差異。但聯合用藥或組合物用藥用于病毒性肺炎的研究目前還不夠系統，且研究種類還較少，因此研究成果還不適于在臨床上的規模化推廣應用。?

在治療病毒性肺炎的藥物遞送系統方面，霧化吸入劑是一種近年來在臨床上發展起來的新的給藥劑型。所謂霧化吸入劑，是指將藥液經過霧化變成藥霧，經吸入達呼吸系統靶部位起治療作用的劑型。霧化吸入劑的給藥必須借助一定的霧化吸入裝置，包括壓縮霧化器、超聲霧化器等。由于霧化吸入劑給藥后不經過吸收可直接作用于呼吸系統病變部位，從而相比其他劑型有明顯更高的生物利用度與藥效，因此霧化吸入劑已逐漸成為臨床上治療小兒病毒性肺炎的首選劑型。?