[發明專利]A型L-5-甲基四氫葉酸鈣鹽多晶型及其制備方法

無效

• 申請號: 201110407370.3
• 申請日: 2011-12-09
• 公開（公告）號: CN102516247A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 王哲清;成永之
• 申請（專利權）人: 連云港金康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;A61K31/519;A61P7/06;A61P17/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P37/02;A61P25/00;A61P25/24;A23L1/302
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明屬于藥物晶型領域，具體涉及一種5-甲基四氫葉酸鹽多晶型以及一種結晶方法。

背景技術

L-5-甲基四氫葉酸(L-5-MTHF)是葉酸最具生物活性和功能的形式，是葉酸參與生理代謝的唯一途徑，也是出現在動物血漿和細胞游離葉酸存在的唯一形式。L-5-甲基四氫葉酸制劑比葉酸制劑更容易吸收，在動物體內具有數倍的峰值濃度，可以更好的保證細胞生成和DNA修復功能，更好的支持正常的細胞增殖功能和血管內皮功能，支持神經系統功能，減少心血管疾病。臨床上可以用于治療由于缺乏葉酸造成的巨紅細胞性貧血，用于治療例如牛皮癬和風濕性關節炎等自身免疫疾病。特別的可以作為維生素用于預防神經管缺陷，治療抑郁癥。人類在懷孕和哺乳期，在兒童成長期要求更高的5-MTHF水平。

但是，由于5-MTHF及其鹽類非常不穩定，即使在含水量很低的空氣中放置也會快速被氧化降解。尤其是在水性介質中，在某些酸堿條件，存在重金屬離子等條件下降解速度更快。氧化之后生成不具活性的，甚至具有毒性的物質，比如5，6-二氫-5-甲基四氫葉酸，蝶呤，對氨基苯基谷氨酸等等，因而難以取得足夠純度和數量的產品。

CN00108884.X公布了5-MTHF鈣鹽的4種晶型及其制備方法，該方法是在高于60℃的極性溶劑中結晶。這些結晶具有較好的儲存性能，其特征如下

發明內容

本發明的目的是提供一種高穩定性和溶解性的L-5-甲基四氫葉酸鹽多晶型。

本發明的另一目的是提供一種上述L-5-甲基四氫葉酸鹽多晶型的制備方法。

本發明的第一方面，提供了一種L-5-甲基四氫葉酸鹽多晶型，該多晶型是A型L-5-甲基四氫葉酸鈣鹽，所述A型結晶的X-射線衍射圖譜的2θ角至少在6.8±0.2°、13.5±0.2°、17.0±0.2°、19.2±0.2°、20.4±0.2°、21.0±0.2°、28.5±0.2°和40.7±0.2°有衍射峰。

本發明的A型L-5-甲基四氫葉酸鈣鹽多晶型，其X-射線衍射圖譜的2θ角尤其是在28.5±0.2°為主要衍射峰(也稱反射峰或特征峰，其相對強度為100％)。該A型結晶的水分含量為10～11％。

本發明的A型結晶的選定2θ值及相對強度如下：

更進一步地，本發明的A型結晶具有基本上如圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜。

我們在實驗中發現：在一定條件下對結晶體系施加壓力能夠產生新的結晶。這樣的結晶往往具有更小的自由能，因而更加穩定。這對于化學性質活潑的物質意義重大，特別是5-甲基四氫葉酸。基于此，本發明另一方面提供了一種L-5-甲基四氫葉酸鹽多晶型的制備方法，其步驟為：將L-5-甲基四氫葉酸先在水性介質中與堿反應至全溶，再調節pH值至7～7.5，然后加入鈣鹽或鈣鹽溶液，在加壓和加熱下結晶，結晶后分離出晶體。

本方法中的水性介質，是指介質中全部或部分為水且呈均一溶液的介質，具體可包括水、鹽的水溶液、或者水與能與水混溶的有機溶劑組成的混合溶劑。本發明中，L-5-甲基四氫葉酸與水性介質的質量比為1∶1～50，優選為1∶3～25。水性介質在使用前可以先采用氮氣、氦氣或氬氣進行鼓泡置換，以排除水性介質溶有的空氣或氧氣，提高結晶效果，具體的置換時間可根據置換效率和介質的量進行調整。

本方法中的堿為能與L-5-甲基四氫葉酸成鹽的無機或有機堿，選自堿金屬或堿土金屬的堿、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氨水、胺類、吡啶類或哌嗪類，包括但不限于氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪中的一種或幾種。堿的用量以使L-5-甲基四氫葉酸中和至全溶為準(這里的“中和”并非嚴格的指pH值＝7)；堿可以按固體形態或溶液形態的方式加入。

在L-5-甲基四氫葉酸與堿反應至全溶后，可采用常見的且對反應和結晶過程無不利影響的酸調節pH值至7～7.5，可直接采用無機酸或有機酸或其溶液，具體如鹽酸等。

本方法中的鈣鹽是指可溶于或部分溶于水性介質的鈣離子的無機鹽或有機鹽，例如氯化鈣、六水氯化鈣等。本發明中L-5-甲基四氫葉酸與鈣鹽的摩爾比采用1∶1～20，優選為1∶1～10。

在鈣鹽加入的同時，還可以進一步加入活性炭進行吸附后過濾，然后再在加壓下進行加熱結晶，以進一步提高結晶效果。