[發(fā)明專利]抗人Tim-3的中和性單克隆抗體L3D及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110407008.6
• 申請日: 2011-12-09
• 公開（公告）號: CN102492038A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韓根成;黎燕;沈倍奮;馮健男;郎小玲;蔣興偉;時鳳敏;楊小梅;陳國江;肖鶴;侯春梅
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;G01N33/577;A61K39/395;A61P31/18;A61P31/14;A61P35/00;A61P37/02;A61P19/04;A61P11/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種單克隆抗體，具體而言涉及抗人Tim-3中和性單克隆抗體L3D，還涉及該單克隆抗體在制備Tim-3檢測試劑，及診斷和治療Tim-3高表達所導(dǎo)致疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

Tim-3在結(jié)構(gòu)上屬于T細胞免疫球蛋白及粘蛋白(T?cell?Immunoglobulin?domain?and?Mucin?domain?protein，Tim)家族成員。由于Tim家族廣泛參與了機體的免疫調(diào)節(jié)過程，其功能正日益受到人們的重視。Tim-3特異性表達于活化的Th1、Th17效應(yīng)細胞表面，而不表達于Th2細胞。現(xiàn)已知半乳糖結(jié)合蛋白-9(Galectin-9，Gal-9)為Tim-3的天然配體，該分子廣泛表達于外周免疫系統(tǒng)，Gal-9與Th1、Th17細胞上的Tim-3分子特異性結(jié)合，可引發(fā)后者的調(diào)亡，下調(diào)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫耐受。目前，研究證實Tim-3分子主要通過調(diào)節(jié)不同CD4+T細胞亞群的功能廣泛參與了自身免疫病、移植排斥、抗感染等免疫應(yīng)答過程[Anderson?DE.TIM-3as?a?therapeutic?target?in?human?inflammatory?diseases.Expert?Opin?Ther?Targets.2007；11(8)：1005-9.Anderson?AC，Anderson?DE.TIM-3?in?autoimmunity.Curr?Opin?Immunol.2006；18(6)：665-9.Degauque?N，Mariat?C，Kenny?J，et?al.Regulation?of?T-cell?immunity?by?T-cell?immunoglobulin?and?mucin?domain?proteins.Transplantation?2007；84：S12-16.Zhu?C，Anderson?AC，Schubart?A，et?al.The?Tim-3ligand?galectin-9negatively?regulates?T?helper?type?1immunity.Nat?Immunol?2005；6：1245-1252.]。

目前的研究證實Tim-3表達的異常與許多疾病有密切的關(guān)系，如研究發(fā)現(xiàn)HIV，HCV感染的患者以及一些腫瘤患者，其T細胞上Tim-3表達升高，由于Tim-3能介導(dǎo)T效應(yīng)細胞的調(diào)亡，傳遞負性調(diào)節(jié)信號，可導(dǎo)致機體的免疫功能癱瘓。任何阻斷Tim-3/Gal-9結(jié)合的因素均可以使Th1、Th17細胞避開死亡，增強T效應(yīng)細胞的活性，恢復(fù)免疫功能[Kassu?A，Marcus?RA，D′Souza?MB，et?al.Regulation?of?Virus-Specific?CD4+T?Cell?Function?by?Multiple?Costimulatory?Receptors?during?Chronic?HIV?Infection.Immunol.2010；185(5)：3007-18.Huang?X，et?al.Lymphoma?endothelium?preferentially?expresses?Tim-3?and?facilitates?the?progression?of?lymphoma?by?mediating?immune?evasion.Exp?Med.2010；207(3)：505.N.Castelblanco，V.?Kuchroo，D.R.Gretch，and?H.R.Rosen.2009.Negative?immune?regulator?Tim-3?is?overexpressed?on?T?cells?in?hepatitis?C?virus?infection?and?its?blockade?rescues?dysfunctional?CD4+and?CD8+T?cells.Virol.83：9122-9130.]。