[發明專利]生產伏立康唑的新方法

有效

• 申請號: 201110406390.9
• 申請日: 2011-12-09
• 公開（公告）號: CN102516233A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 郭榮耀;呂關峰;劉貴斌
• 申請（專利權）人: 北京聯本醫藥化學技術有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備伏立康唑的方法，其特征是包括以下步驟：

a.活化金屬；

b.4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶與1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮進行雷福馬茨基型偶聯反應得到(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和少量(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇；

c.不經分離，步驟b得到的產物緩慢加入酸，在鋅粉和酸作用下發生氫化脫氯反應，得到(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和少量(2R，3R/2S，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇混合物；

d.使用光學活性的酸拆分分離得到(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的酸加成物；

e.在有機溶劑中堿化(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的酸加成物得到伏立康唑。

2.如權利要求1所述制備伏立康唑的方法，其特征是包括以下步驟：

a.在四氫呋喃中加入金屬鋅和鉛，加熱回流3小時，冷卻至室溫，加入碘的四氫呋喃溶液，加熱升溫活化金屬后冷卻至-5至0℃；

b.將4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶與1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮溶于合適的溶劑中，滴加至步驟a的含活化金屬的四氫呋喃溶液中，反應溫度維持在0-5℃，反應2小時，得到(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和少量(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇混合物；

c.滴加酸至上一步驟獲得的產物中，然后在回流條件下反應6至8小時進行氫化脫氯反應，過濾，減壓濃縮除去四氫呋喃，堿化，過濾，用乙酸乙酯萃取兩至三次，合并乙酸乙酯相，用EDTA二鈉鹽水溶液和水洗滌乙酸乙酯相，干燥，過濾，減壓蒸除乙酸乙酯，得到消旋的伏立康唑；

d.消旋的伏立康唑在合適的有機溶劑中使用光學活性的酸拆分、分離得到(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的酸加成物；

e.在有機溶劑中堿化(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的酸加成物得到伏立康唑。

3.根據上述權利要求1或2的方法，其特征是步驟c的氫化脫氯反應所用的酸為有機酸或無機酸，其中有機酸選自甲酸、冰醋酸、草酸，無機酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸。

4.根據上述權利要求3的方法，其特征是當步驟c的氫化脫氯反應所用的酸采用有機酸時為冰醋酸，當采用無機酸時為鹽酸。

5.根據上述權利要求3的方法，其特征是步驟c的氫化脫氯反應所用的酸為鹽酸。

6.根據上述權利要求4的方法，其特征是步驟c的氫化脫氯反應中當采用鹽酸或冰醋酸時，以步驟b中投入的4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶為基準，鹽酸或冰醋酸的用量在3至10當量。